磷酸肌酸 | 67-07-2

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 防治心绞痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 磷酸肌酸
• 中文别名: 磷肌酸；N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸；肌酸磷酸
• 英文名称: Phosphocreatine
• 英文别名: Phosphocreatin；creatine phosphate；2-[methyl-[(E)-N'-phosphonocarbamimidoyl]amino]acetic acid
• CAS: 67-07-2
• 化学式: C₄H₁₀N₃O₅P
• mdl: MFCD00152044
• 分子量: 211.114
• InChiKey: DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >175oC (dec.)
• 沸点：
  449.1±47.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.83±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于水
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  144.4 Ų [M+H]+ [CCS Type: DT, Method: single field calibrated with Agilent tune mix (Agilent)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.6
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

ADMET

吸收、分配和排泄

• 消除途径

磷酸肌酸通过肾脏消除。肌酸降解的最终产物是肌酐，它从体内肌肉的储存部位进入血液循环。当肌酐进入肾实质时，它会在肾小球中被过滤，以便通过尿液排出体外。

Phosphocreatine is eliminated renally. The end result of creatine degredation is the product creatinine, which enters the bloodstream from its storage sites in body muscle. When creatinine enters the renal parenchyma it is filtered in the renal glomerulus to be excreted in the urine.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  MF8260000
• 海关编码：
  2942000000
• 安全说明：
  S26,S36,S37/39
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 储存条件：
  储存条件：2-8℃，请置于干燥处并密封保存。

制备方法与用途

理化性质

磷酸肌酸二钠盐可在乙醇水溶液中结晶，形成含六分子结晶水的六边形晶体。在真空干燥条件下，这些结晶体转变为含四分子结晶水的针状晶体。该晶体具有良好的水溶性且非常稳定，在4℃下干燥放置一年不会分解。

药理作用

在代谢障碍情况下，磷酸肌酸比ATP消耗得更快更明显。心肌首先利用CP中的能量，然后是ATP的能量，最后才是ADP的能量。之后，AMP会发生不可逆的破坏过程，并在5’一核苷酸酶的作用下转化为腺嘌呤，从而离开细胞。外源性CP在10mmol浓度时可以抑制5’一核苷酸酶活性，使腺嘌呤以AMP的形式存在。由于腺苷酸激酶反应是可逆的，ADP和ATP还能形成，补充可用能量。此外，外源性CP还具有对抗ADP对磷酸核糖焦磷酸合成酶抑制作用的能力，在这种抑制作用被去除后，CP增加了腺嘌呤核苷酸的新合成。在缺血情况下，外源性CP能保护细胞结构，通过抑制磷脂酶稳定肌纤维膜，并维持缺血心肌细胞的生理状态。此外，它还能保护机体免受自由基过氧化损害，对膜具有稳定作用。

制备方法

1. 碱性POCl3法

   • 酸与POCl3混合于低温碱性溶液中进行反应；
   • 反应完成后在0℃下过滤，除去磷酸钠沉淀；
   • 滤过液用盐酸调节至微碱性，在室温下真空浓缩，过滤除去肌酸；
   • 再加入MgCl2和NH3?H2O，过滤除去剩余的无机磷；
   • 最后滤过液中加入CaCl2和3倍量的乙醇，将磷酸肌酸钙以及部分NaCl沉淀出来；
   • 重结晶后得到最终纯品。

2. 碱性POCl3改进办法

   • 肌酸、氧氯化磷与氢氧化钠在低温下（-10℃）冰浴反应；
   • 反应完成后真空过滤，滤渣用冰水冲洗后，合并滤过液和洗涤液，以乙醇沉淀并过滤除去沉淀；
   • 滤过液加入溴化钡与乙醇，沉淀用乙醇与乙醚洗涤后真空干燥；
   • 所得磷酸肌酸钡盐用硫酸钠溶液沉淀钡离子，滤液中加入乙醇沉淀得到磷酸肌酸钠。

生物活性

磷酸肌酸主要存在于脊椎动物的骨骼肌中，是一种α氨基酸及其衍生物的有机化合物。它是测定肌酸激酶底物，并用于骨骼肌收缩过程中ATP的再生。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  磷酸肌酸 在 recombinant Bacillus subtilis protein arginine phosphatase YwlE 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 肌酸
  参考文献：
  名称：

  金属阳离子和氧阴离子在枯草芽孢杆菌YwlE蛋白精氨酸磷酸酶活性的调节中的作用。

  摘要：

  蛋白精氨酸磷酸化（pArg）是一种相对新颖的翻译后修饰。蛋白精氨酸磷酸酶YwlE负调节精氨酸磷酸化，因此诱导了应激反应基因的表达，这对于细菌的耐压力和致病性同源金黄色葡萄球菌毒力至关重要。然而，除了氧化应激的影响外，关于影响YwlE酶活性的因素知之甚少。本文中，基于YwlE水解发色底物对硝基苯基磷酸酯（p NPP），我们研究了金属阳离子和氧阴离子在YwlE活性调节中的作用。有趣的是，在我们测试的各种阳离子中，Ca 2+激活YwlE，而其他阳离子（包括Ag +，Co 2 +，Cd 2+和Zn 2+）具有抑制作用。此外，作为磷酸盐的化学类似物，氧阴离子在磷酸酶活性中起多种作用。催化位点内的调节开关Cys调节YwlE活性。具体地，该Cys的硫醇可以被IAM（碘乙酰胺）烷基化或被H 2 O 2氧化，从而导致酶促抑制。相反，还原剂，例如DTT（二硫苏糖醇），β-me（β-巯基乙醇）和TCEP（三（2

  DOI：

  10.1016/j.bbagen.2020.129698
• 作为产物：
  描述：

  肌酸 在 磷酸 、 尿素 作用下， 反应 2.0h， 生成 磷酸肌酸
  参考文献：
  名称：

  磷氮型阻燃剂的制备及其在耐老化阻燃复合材料中的应用

  摘要：

  本发明公开了一种磷氮型阻燃剂的制备及其在耐老化阻燃复合材料中的应用。混合一水肌酸、尿素和磷酸溶液，油浴搅拌反应，自然冷却至室温，得反应后溶液；反应后溶液倒入无水乙醇中，产生絮状产物，多次离心洗涤，干燥，制得磷氮型阻燃剂。聚乙烯醇溶于去离子水中，得聚乙烯醇溶液；混合荧光粉、一水肌酸和聚乙烯醇溶液，搅拌均匀，得分散体系；室温下干燥，制得耐老化阻燃聚乙烯醇复合材料。该制备方法使用的原料便宜，工艺简单，适合大规模的工业化生产。制得的耐老化阻燃聚乙烯醇复合材料不改变原有聚乙烯醇的透明度，能够更广泛的应用于装饰领域。

  公开号：

  CN113214116B
• 作为试剂：
  描述：

  仲辛酮 在 磷酸肌酸 、 磷酸吡哆醛 、 recombinant diaphorase from Thermotoga maritima (EC_1.6.99.3) 、 recombinant L-alanine dehydrogenase from Bacillus subtilis (EC_1.4.1.1) 、 recombinant nitrogenase from Azotobacter vinelandii (EC_1.18.6.1) 、 氮 、 β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 、 piruvate 、 百草枯 、 magnesium chloride 、 bovine serum albumin 、 creatine phosphokinase 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 30.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 以99%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  升级的生物电催化 N2 固定：从 N2 到手性胺中间体

  摘要：

  对映异构纯手性胺在生物活性化合物、药物和农用化学品的制备中具有越来越大的价值。ω-转氨酶 (ω-TA) 具有优异的对映选择性和广泛的底物范围，是不对称胺化的理想催化剂。为了将 ω-TA 催化的反应平衡转移到胺产物一侧，开发了一种基于生物电催化的升级 N2 固定系统，以实现从 N2 到手性胺中间体的转化。产生的NH3与L-丙氨酸脱氢酶原位反应生成以NADH为辅酶的丙氨酸。ω-TA 将氨基从丙氨酸转移到酮底物，最终生成所需的手性胺中间体。升级后的N2固定系统的阴极提供足够的还原力，同步实现还原甲基紫精(MV•+)和NADH的固氮酶和L-丙氨酸脱氢酶的再生。副产物丙酮酸被 l-丙氨酸脱氢酶消耗以再生丙氨酸并将平衡推向胺一侧。反应 10 小时后，1-甲基-3-苯丙胺的浓度达到 0.54 mM，最高法拉第效率为 27.6%，对映体过量 (eep) 为 99%。由于 ω-TA 的底物范围广泛和出色的对映选择性，升级后的

  DOI：

  10.1021/jacs.9b00147

文献信息

• Versatile small molecule kinase assay through real-time, ratiometric fluorescence changes based on a pyrene-DPA-Zn²⁺ complex
  作者：Jihoon Kim、Jinyoung Oh、Min Su Han

  DOI：10.1039/d1ra01547h

  日期：——

  method based on a ratiometric fluorescence probe that can be applied to various small-molecule kinases is described herein. The probe can trace the reversible interchange of ATP and ADP, which is a common phenomenon in most small-molecule kinase reactions, by a ratiometric fluorescence change. This property facilitates the monitoring of phosphorylation and dephosphorylation in small-molecule kinases, whereas

  本文描述了一种基于可应用于各种小分子激酶的比率荧光探针的实时激酶测定方法。该探针可以通过比例荧光变化来追踪ATP和ADP的可逆交换，这是大多数小分子激酶反应中的常见现象。这种特性有助于监测小分子激酶中的磷酸化和去磷酸化，而现有的大多数方法都集中在其中一种反应上。为了证明该方法在小分子激酶测定中的适用性，分析了分别使底物磷酸化和去磷酸化的己糖激酶和肌酸激酶。比率荧光变化与酶活性和众所周知的抑制剂的抑制效率相关，N-苯甲酰基-d-葡糖胺和碘乙酰胺也进行了监测。值得注意的是，荧光的变化可以通过肉眼用简单的光源观察到。
• Creatine phosphate prodrugs, compositions and uses thereof
  申请人：Zerangue Noa

  公开号：US20070281909A1

  公开（公告）日：2007-12-06

  Membrane permeable prodrugs of creatine phosphate, pharmaceutical compositions comprising membrane permeable prodrugs of creatine phosphate, and methods of treating diseases such as ischemia, heart failure, and neurodegenerative disorders comprising administering prodrugs of creatine phosphate or pharmaceutical compositions thereof are disclosed.

  本文揭示了肌酸磷酸膜透性前药、包含肌酸磷酸膜透性前药的药物组合物，以及治疗缺血、心力衰竭和神经退行性疾病等疾病的方法，包括给予肌酸磷酸膜透性前药或其药物组合物。
• A Novel Method to Synthesize Phosphocreatine and Phosphocreatine Prodrugs
  作者：Maria Arkel、Patrizia Garbati、Annalisa Salis、Gianluca Damonte、Nara Liessi、Enrico Adriano、Umberto Benatti、Maurizio Balestrino、Enrico Millo

  DOI：10.2174/1573406413666171120164702

  日期：2018.5.11

  and then with an enzymatic method to obtain the phosphocreatine. RESULT Have been obtained in good yield and purity as demonstrated by HPLC and mass spectrometry analysis. CONCLUSION This novel synthetic route permits to obtain the phosphocreatine molecule in higher yield and purity compared to the methods currently employed with a combination of chemical and enzymatic methods.

  背景技术三磷酸腺苷（ATP）是人体的能量货币。它参与维持细胞动态平衡的各种必不可少的代谢过程，并降解为其水解产物二磷酸腺苷（ADP）。因此，在细胞中需要有效的方法来恢复ATP。当细胞由于缺血条件或较高的ATP需求而缺乏能量时，磷酸肌酸会在由肌酸酶催化的反应中将其磷酸基团赋予ADP，后者会转化为ATP。由于这个原因，磷酸肌酸被用作涉及细胞能量衰竭的人类疾病的药理学治疗，特别是在冠状动脉疾病中。目标目前可通过不同方法合成市售的磷酸肌酸，每种化合物的特征在于最终产物的收率相当低，这可能是由于胍基化试剂的反应性较低。这项工作的目的是克服目前使用的合成方法的弊端，设计出一种新颖的合成途径，以更高的产率和纯度获得磷酸肌酸和磷酸肌酸前药。方法为了获得更高的最终产品收率和更少的副产品数量，该方法使用了一种新的鸟苷酸化剂，该鸟苷酸化剂具有高反应活性，在胍基官能团的两个氮原子之一上具有保护基团t-Boc在另一
• 一种磷酸肌酸钠的合成工艺
  申请人：泰山医学院

  公开号：CN107383090B

  公开（公告）日：2019-09-17

  本发明提供一种磷酸肌酸钠的合成工艺，利用一水肌酸与磷酸在乙醇中反应得到不溶于乙醇的肌酸磷酸盐。肌酸磷酸盐在乙酸乙酯溶剂中，以4‑二甲基吡啶(DMAP)为肌酸磷酰化反应催化剂，二环己基碳二亚胺(DCC)为反应脱水剂，回流反应得到磷酰化肌酸，然后在氢氧化钠水溶液中碱解，过滤后在滤液中加入乙醇得到磷酸肌酸二钠盐。整体工艺基本上属于常温常压工艺，能耗较低，单步反应收率高。DCC脱水剂在碱解工段完全形成难溶于水的1,3‑二环己基脲(DCU)可以过滤去除，最终可以在水溶液中直接加入乙醇析出高质量的磷酸肌酸二钠盐。工艺使用的乙酸乙酯和无水乙醇可以循环套用。整体工艺废水排放量较少。
• Splitting of Phosphocreatine
  作者：FRANK LUNDQUIST

  DOI：10.1038/159098a0

  日期：1947.1

  IT is generally assumed that when phosphocreatine is hydrolysed either enzymatically or spontaneously, the end products are creatine and phosphoric acid. This, however, is not always found to be the case. When phosphocreatine is hydrolysed at 38° in saturated picric acid, about 10 percent of the substance is converted into creatinine (Fig. 1.). Under these conditions, creatine is not transformed into creatinine. Obviously phosphocreatine has a certain spontaneous tendency to ring formation. If heated to 100° either in picric acid or hydrochloric acid, there is a rapid formation of creatinine, followed by a linear increase due to the reaction creatine - creatinine (Fig. 2.). If the two curves are subtracted, a curve of much the same appearance as Fig. 1 results. Whether picric or hydrochloric acid is used for hydrolysis is of no importance.

  一般认为，当磷酸肌酸被酶水解或自发水解时，最终产物是肌酸和磷酸。但事实并非总是如此。当磷酸肌酸在 38° 饱和苦味酸中水解时，约有 10% 的物质转化为肌酐（图 1）。在这些条件下，肌酸不会转化为肌酐。显然，磷肌酸有某种自发形成环的倾向。如果在苦味酸或盐酸中加热到 100°，肌酐会迅速生成，随后由于肌酸-肌酐反应而呈线性增长（图 2）。如果将这两条曲线相减，就会得出一条与图 1 基本相同的曲线。水解时使用苦味酸还是盐酸并不重要。