4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺 | 417721-36-9

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺
• 中文别名: 乐伐替尼中间体；4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺
• 英文名称: 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxamide
• 英文别名: 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-amide；4-chloro-7-methoxyquinolin-6-amide；7-methoxy-4-chloroquinoline-6-carboxamide；4-chloro-7-methoxyquinolin-6-carboxamide
• CAS: 417721-36-9
• 化学式: C₁₁H₉ClN₂O₂
• 分子量: 236.658
• InChiKey: ZBTVNIDMGKZSGC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >205°C (dec.)
• 沸点：
  426.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.380±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  65.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥

制备方法与用途

4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺是一种浅黄色固体物质，主要用于乐伐替尼中间体。

用途

4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺是有机合成和医药领域的关键中间体，适用于实验室研发及化工生产。它主要用作乐伐替尼的原料之一。

制备 步骤一：4-氰基-3-甲氧基苯胺的合成

将134克4-氰基-3-羟基苯胺溶解于500毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，混合均匀后取300毫升溶液。加入四丁基溴化铵32克、碳酸钾268克，升温至110℃。分批滴加100克碳酸二甲酯，继续反应8小时。冷却至室温后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂。随后加入200毫升水和500毫升乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，回收溶剂得淡黄色固体139克。

步骤二：肟的合成

将第一步产物74克4-氰基-3-甲氧基苯胺溶解于适量乙醇中加热回流。滴加50克丙醛酸，继续反应5小时。减压回收溶剂后进行下一步反应。

步骤三：6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮的合成

将上述残留物加入100毫升多聚磷酸中，升温至90℃反应10小时。冷却至室温，在冰浴下向反应液中缓慢倒入冰水，剧烈搅拌2小时后析出大量白色固体。过滤、用水洗涤至中性并真空干燥，最终得到91克白色固体。

步骤四：6-氰基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成

将50克6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮溶于80毫升氯化亚砜中，在回流条件下反应5小时。减压回收未反应完的氯化亚砜后，将残留物倒入冰水中搅拌1小时，过滤、洗涤至中性并真空干燥，最终得到52克白色固体粉末。

步骤五：4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的合成

在80℃下将218克6-氰基-7-甲氧基-4-氯喹啉溶解于冰醋酸中，其中冰醋酸和水的体积比为1:1500。反应24小时后冷却至室温，加入500毫升冰水搅拌过夜，析出大量固体。过滤、用水洗涤至中性并干燥得白色固体222克。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺 在 吡啶 、 potassium hydroxide 作用下， 以 水 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 乐伐替尼
  参考文献：
  名称：

  4-硝基苯基环丙基氨基甲酸酯及其药用盐合成乐伐替尼的新方法

  摘要：

  4-硝基苯基环丙基氨基甲酸酯被用作合成抗癌药物乐伐替尼的新型合成子。4-硝基苯基环丙基氨基甲酸酯通过氯甲酸4-硝基苯基酯和环丙基胺在乙腈中在室温下反应制备。此外，lenvatinib 是通过 4-(4-amino-3-chlorophenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide 与 4-nitrophenyl cyclopropylcarbamate 反应合成的，收率良好。除了乐伐替尼的合成，还报道了乐伐替尼的柠檬酸盐、磷酸盐、苹果酸盐和草酸盐的高产率。

  DOI：

  10.1007/s11696-020-01402-z
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基水杨酸 在 ammonium hydroxide 、 氯化亚砜 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二苯醚 、 丙酮 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺
  参考文献：
  名称：

  一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，该方法以图1所示化合物对氨基水杨酸为起始原料来合成乐伐替尼。本发明公开的方法反应条件温和，且无需特殊反应的设备，适用范围更加广泛。本发明公开的方法所用原料和试剂容易从市场购得，从而有利于降低生产成本。本发明公开的方法工艺操作简单，合成周期短，从而更适合于大规模、工业化生产乐伐替尼。本发明公开的方法不仅合成效率高，而且合成的乐伐替尼的纯度也很高。

  公开号：

  CN107629001B

文献信息

• Aurora Kinase Modulators and Method of Use
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：US20140336182A1

  公开（公告）日：2014-11-13

  The present invention relates to chemical compounds having a general formula I wherein A 1-8 , D′, L 1 , L 2 , R 1 , R 6-8 and n are defined herein, and synthetic intermediates, which are capable of modulating various protein kinase receptor enzymes and, thereby, influencing various disease states and conditions related to the activities of such kinases. For example, the compounds are capable of modulating Aurora kinase thereby influencing the process of cell cycle and cell proliferation to treat cancer and cancer-related diseases. The invention also includes pharmaceutical compositions, including the compounds, and methods of treating disease states related to the activity of Aurora kinase.

  本发明涉及具有一般式I的化合物，其中A1-8、D'、L1、L2、R1、R6-8和n在此处定义，并且具有调节各种蛋白激酶受体酶并因此影响与这些激酶活动相关的各种疾病状态和病况的能力的合成中间体。例如，这些化合物能够调节枢纽激酶，从而影响细胞周期和细胞增殖过程，以治疗癌症和与癌症相关的疾病。该发明还包括包括这些化合物的药物组合物，以及治疗与枢纽激酶活性相关的疾病状态的方法。
• 一种合成乐伐替尼的方法
  申请人：南京天越星生物技术有限公司

  公开号：CN109456267A

  公开（公告）日：2019-03-12

  本发明属于化学制药领域，具体涉及一种合成乐伐替尼的方法，包括以下步骤：步骤1，以4‑氨基水杨酸为原料，经甲基化，与麦氏酸缩合、高温环合、氯代、氨化，得到4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺；步骤2，以3‑氯‑4‑氨基苯酚为原料，经与氯甲酸苯酯及环丙胺反应得到1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲；步骤3，将步骤1制得的4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺和步骤2制得的1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲在叔丁醇钾的作用下反应得到乐伐替尼；本发明提供了一种合成乐伐替尼的全新路线。所用试剂便宜易得，操作简单，而且产率比其他方法高，而且易于工业化生产。
• Nitrogen-containing aromatic derivatives
  申请人：——

  公开号：US20040053908A1

  公开（公告）日：2004-03-18

  Compounds represented by the following general formula: 1 [wherein A g is an optionally substituted 5- to 14-membered heterocyclic group, etc.; X g is —O—, —S—, etc.; Y g is an optionally substituted C 6 - 14 aryl group, an optionally substituted 5- to 14-membered heterocyclic group, etc.; and T g1 is a group represented by the following general formula: 2 (wherein E g is a single bond or —N(R g2 )—, R g1 and R g2 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, etc. and Z g represents a C 1-8 alkyl group, a C 3-8 alicyclic hydrocarbon group, a C 6-14 aryl group, etc.)], salts thereof or hydrates of the foregoing.

  由以下一般式表示的化合物： 1 [其中 A g 是可选择地取代的5-至14-成员杂环基团，等等；X g 是—O—，—S—，等等；Y g 是可选择地取代的C 6 - 14 芳基团，可选择地取代的5-至14-成员杂环基团，等等；以及 T g1 是由以下一般式表示的基团： 2 [其中 E g 是单键或—N(R g2 )—，R g1 和R g2 各自独立地表示氢原子，可选择地取代的C 1-6 烷基基团，等等，Z g 表示C 1-8 烷基基团，C 3-8 脂环烃基团，C 6-14 芳基团，等等]， 其盐或上述化合物的水合物。
• 一种乐伐替尼的合成方法
  申请人：江苏工程职业技术学院

  公开号：CN109734661B

  公开（公告）日：2021-12-21

  本发明提供了一种乐伐替尼的合成方法。首先本发明以4‑氰基‑3‑羟基苯胺为起始原料，经碳酸二甲酯甲基化，经丙醛酸在室温反应肟化，在PPA条件下关环形成6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑喹啉酮，在氯化亚砜作用下形成6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑氯啉酮，在酸性条件下氰基水解合成乐伐替尼其中一个中间体6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉。然后将4‑羟基‑2氯苯胺与溴化氰在低温下形成4‑羟基‑2‑氯氰化胺，将4‑羟基‑2‑氯氰化胺与溴丙烷发生里特反应合成乐伐替尼的另一个关键中间体1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲。最后将两个中间体6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉和1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲在碱性环境下进行烷基化反应制得乐伐替尼。该方案具有反应条件温和，无剧毒试剂，绿色环保等优点。
• Synthesis of non-classical heteroaryl C-glycosides via Minisci-type alkylation of N-heteroarenes with 4-glycosyl-dihydropyridines
  作者：Qingbing Wang、Juan Duan、Pingping Tang、Gong Chen、Gang He

  DOI：10.1007/s11426-020-9813-5

  日期：2020.11

  A radical-mediated method was reported for diastereoselective synthesis of non-classical heteroaryl C-glycosides via Minisci-type alkylation of N-heteroarenes with 4-glycosyl-1,4-dihydropyridine (DHP) reagents. These DHP reagents serve as convenient precursors for various glycosyl radicals under the activation of single electron transfer (SET) oxidation by persulfate and visible light irradiation with

  报道了一种自由基介导的方法，通过用 4-糖基-1,4-二氢吡啶 (DHP) 试剂对 N-杂芳烃进行 Minisci 型烷基化非对映选择性合成非经典杂芳基 C-糖苷。这些 DHP 试剂在有或没有光催化剂的情况下，在过硫酸盐和可见光照射的单电子转移 (SET) 氧化活化下，可作为各种糖基自由基的方便前体。