9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(1-哌嗪基)-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪并[2,3,4-Ij]喹啉-6-羧酸 | 117707-40-1

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 喹诺酮类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(1-哌嗪基)-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪并[2,3,4-Ij]喹啉-6-羧酸
• 中文别名: 左旋氧氟沙星USP相关物质A；左氧氟沙星USP杂质A；左氧氟沙星相关物质A；左旋氧氟沙星相关物质A
• 英文名称: des-methyl levofloxacin
• 英文别名: (S)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-10-(piperazin-1-yl)-3,7-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid；(2S)-7-fluoro-2-methyl-10-oxo-6-piperazin-4-ium-1-yl-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylate
• CAS: 117707-40-1
• 化学式: C₁₇H₁₈FN₃O₄
• 分子量: 347.346
• InChiKey: WKRSSAPQZDHYRV-VIFPVBQESA-N

物化性质

• 熔点：
  >184 °C (Dec.)
• 沸点：
  600.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  酸水溶液（微溶，超声处理），碱水溶液（微溶，超声处理），DMSO（轻微溶解）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.9
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  82.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• 海关编码：
  2934990002
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性方面，脱甲基左氧氟沙星是左氧氟沙星的代谢产物。左氧氟沙星是一种合成的氟喹诺酮类抗生素，能够抑制细菌DNA旋转酶的超螺旋活性，从而阻止DNA复制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(1-哌嗪基)-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪并[2,3,4-Ij]喹啉-6-羧酸 在 sodium hydroxide 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 9-fluoro-3,7-dihydro-10-(4-(2-hydroxy-3-methoxypropyl-)piperazin-1-yl)-3-methyl-7-oxo-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]-quinoline-6-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, Characterization, Antimicrobial Activity of Novel N-Substituted β-Hydroxy Amines and βHydroxy Ethers Contained Chiral Benzoxazine Fluoroquinolones

  摘要：

  本研究描述了新型 N-取代β-羟基胺 4（a-j）和β-羟基乙醚 5（a-c）与手性苯并恶嗪氟喹诺酮的合成。苯并噁嗪氟喹啉酮羧酸 1 与乙腈中的哌嗪在三乙胺存在下回流反应，得到 7-哌嗪基苯并噁嗪氟喹啉酮 2。后者在丙酮中与表氯醇在 NaOH 存在下发生反应，生成保留手性的 N-取代环氧化物 3。另一方面，3 在 NaOH 存在下用醇处理可得到相应的 β-羟基醚 5（a-c）。根据光谱和分析数据确定了合成化合物的结构。与左氧氟沙星相比，评估了新合成化合物对不同微生物的抗菌活性，发现所有化合物都表现出显著的活性。

  DOI：

  10.2174/157018013804142492
• 作为产物：
  描述：

  (-)-ethyl 2-<<<(R)-1-hydroxyprop-2-yl>amino>methylene>-3-oxo-3-(2,3,4,5-tetrafluorophenyl)propionate 在 水 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 17.42h， 生成 9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(1-哌嗪基)-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪并[2,3,4-Ij]喹啉-6-羧酸
  参考文献：
  名称：

  [EN] ANTIBIOTIC RESISTANCE BREAKERS
  [FR] AGENTS DE RUPTURE DE RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES

  摘要：

  该发明涉及公式（A1）的抗生素化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、互变异构体和它们的组合，其中X和L是可选的连接物，RA或R1中的一个包括Ar1，其中Ar1是一种抗生素耐药性破坏基团，包括可选择取代的C6-10芳基，C7-13芳基烷基，C5-10杂芳基，C6-13杂芳基烷基，C5-10杂环烷基，C6-13杂环烷基，C3-10碳环烷基，C4-13碳环烷基，-C(=NR')-NR'R''或–CH2- CH=CH2基团；在将该化合物用于细菌感染后，该基团减少或预防外流。该发明还公开了包括公式（A1）化合物的药物组合物以及将这些化合物用作药物的用途，特别是用于治疗细菌感染，如耐药性细菌感染。

  公开号：

  WO2018220365A1

文献信息

• Nano-Fe3O4@ZrO2-SO3H as Highly Efficient Recyclable Catalyst for the Green Synthesis of Fluoroquinolones
  作者：Ahmad Nakhaei、Shirin Ramezani、Sayyed Jalal Shams-Najafi、Sadaf Farsinejad

  DOI：10.2174/1570178615666171226162735

  日期：2018.7.26

  showed good catalytic performance in the both forms of water. However, the magnetized water showed better results. Therefore, this new procedure provides prompt achievement to the appropriate products with acceptable yields in water as a green solvent at reflux situations with an easy work‐up process. Furthermore, the catalyst was recyclable and could be reused at least three times without any discernible

  已经制备了带有磺酸基团的核壳氧化锆包覆磁铁矿纳米颗粒（纳米-Fe3O4@ZrO2-H3PO4），并将其用作一种有效的酸催化剂，用于通过 7-卤代-6 氟喹诺酮-3 羧酸与各种哌嗪衍生物和 (4aR,7aR)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b] 吡啶。反应在普通水或磁化水作为溶剂中进行。在最终结果中，纳米 Fe3O4@ZrO2-SO3H 在两种形式的水中都表现出良好的催化性能。然而，磁化水显示出更好的结果。因此，这种新方法在回流条件下，在作为绿色溶剂的水中以可接受的收率和简单的后处理过程迅速实现了合适的产品。此外，
• Effect of N-1/C-8 Ring Fusion and C-7 Ring Structure on Fluoroquinolone Lethality
  作者：Muhammad Malik、Kevin R. Marks、Heidi A. Schwanz、Nadezhda German、Karl Drlica、Robert J. Kerns

  DOI：10.1128/aac.01054-10

  日期：2010.12

  Quinolones rapidly kill bacteria by two mechanisms, one that requires protein synthesis and one that does not. The latter, which is measured as lethal action in the presence of the protein synthesis inhibitor chloramphenicol, is enhanced by N-1 cyclopropyl and C-8 methoxy substituents, as seen with the highly lethal compound PD161144. In some compounds, such as levofloxacin, the N-1 and C-8 substituents are fused. To assess the effect of ring fusion on killing, structural derivatives of levofloxacin and PD161144 differing at C-7 were synthesized and examined with Escherichia coli . A fused-ring derivative of PD161144 exhibited a striking absence of lethal activity in the presence of chloramphenicol. In general, ring fusion had little effect on lethal activity when protein synthesis was allowed, but fusion reduced lethal activity in the absence of protein synthesis to extents that depended on the C-7 ring structure. Additional fused-ring fluoroquinolones, pazufloxacin, marbofloxacin, and rufloxacin, also exhibited reduced activity in the presence of chloramphenicol. Energy minimization modeling revealed that steric interactions of the trans -oriented N-1 cyclopropyl and C-8 methoxy moieties skew the quinolone core, rigidly orient these groups perpendicular to core rings, and restrict the rotational freedom of C-7 rings. These features were not observed with fused-ring derivatives. Remarkably, structural effects on quinolone lethality were not explained by the recently described X-ray crystal structures of fluoroquinolone-topoisomerase IV-DNA complexes, suggesting the existence of an additional drug-binding state.

  摘要 喹诺酮类药物通过两种机制迅速杀死细菌，一种需要蛋白质合成，另一种不需要。后者是指在蛋白质合成抑制剂氯霉素存在时的致死作用，N-1 环丙基和 C-8 甲氧基取代基增强了这种作用，高致死性化合物 PD161144 就具有这种作用。在某些化合物（如左氧氟沙星）中，N-1 和 C-8 取代基融合在一起。为了评估环融合对杀伤力的影响，我们合成了左氧氟沙星和 PD161144 在 C-7 处不同的结构衍生物，并用大肠杆菌进行了检测。 大肠杆菌 .PD161144 的一种环状融合衍生物在氯霉素存在的情况下明显缺乏致死活性。一般来说，在允许蛋白质合成的情况下，环融合对致死活性的影响很小，但在没有蛋白质合成的情况下，融合会降低致死活性，其程度取决于 C-7 环结构。其他融合环氟喹诺酮类药物帕珠沙星、马波沙星和芦氟沙星在氯霉素存在的情况下也表现出活性降低。能量最小化模型显示，反式氟哌酸和环氟哌酸的立体相互作用会导致活性降低。 反式 -N-1 环丙基和 C-8 甲氧基的立体相互作用使喹诺酮核心偏斜，使这些基团垂直于核心环刚性定向，并限制了 C-7 环的旋转自由度。在融合环衍生物中没有观察到这些特征。值得注意的是，最近描述的氟喹诺酮-拓扑异构酶 IV-DNA 复合物的 X 射线晶体结构无法解释结构对喹诺酮致死性的影响，这表明还存在另一种药物结合态。
• Method for the preparation of (-)piperazine benzoxazine derivatives
  申请人：Korea Institute of Science and Technology

  公开号：US05539110A1

  公开（公告）日：1996-07-23

  There is disclosed a method for the preparation of the antibacterial (-) piperazine benzoxazine derivative having formula I comprising the steps of reacting (+)2-aminomethylene-3-oxo-3-phenylpropionate derivative of formula II with a base in an organic polar solvent, to give a (-) benzoxazine derivative of formula III: and reacting the (-) benzoxazine derivative of formula III with a piperazine derivative of formula IV in an organic polar solvent. ##STR1##

  揭示了一种制备抗菌(-)哌嗪苯并噁唑衍生物的方法，其具有化学式I，包括以下步骤：将化学式II中的(+)2-氨基甲烯基-3-氧代-3-苯基丙酸酯衍生物与有机极性溶剂中的碱反应，得到化学式III的(-)噁唑衍生物；将化学式III的(-)噁唑衍生物与化学式IV的哌嗪衍生物在有机极性溶剂中反应。
• Conformationally Constrained Analogs of<i>N</i>-Substituted Piperazinylquinolones: Synthesis and Antibacterial Activity of<i>N</i>-(2,3-Dihydro-4-hydroxyimino-4<i>H</i>-1-benzopyran-3-yl)-piperazinylquinolones
  作者：Saeed Emami、Alireza Foroumadi、Nasrin Samadi、Mohammad A. Faramarzi、Saeed Rajabalian

  DOI：10.1002/ardp.200800182

  日期：2009.7

  A series of novel quinolone agents bearing a particular bulky and conformationally constrained bicyclic substituent (2,3‐dihydro‐4‐hydroxyimino‐4H‐1‐benzopyran‐3‐yl‐ moiety) on the piperazine ring of 7‐piperazinyl quinolones (norfloxacin, enoxacin, ciprofloxacin, and levofloxacin) were synthesized and evaluated against a panel of Gram‐positive and Gram‐negative bacteria. Among these derivatives, ciprofloxacin

  一系列新型喹诺酮类药物在 7-哌嗪基喹诺酮类（诺氟沙星，合成依诺沙星、环丙沙星和左氧氟沙星），并针对一组革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌进行评估。在这些衍生物中，环丙沙星对应物 9c 对测试的革兰氏阳性菌具有高度抑制作用，优于参考药物，并且在非细胞毒性浓度下显示出抗菌活性。
• Synthesis of [11C]levofloxacin
  作者：M. S. Berridge、E. M. Burnazi

  DOI：10.1002/jlcr.510

  日期：2001.10.30

  Levofloxacin, the pure S enantiomer of the fluoroquinolone antibiotic ofloxacin, was labeled via methylation of the corresponding, des-methyl, secondary amine with N.C.A. [11C]methyl iodide. The methylation reaction was regioselective, giving predominantly the preferred methyl amine at high temperature in DMF, while otherwise giving predominantly the methyl ester of a free carboxylic acid also present in the molecule. Levofloxacin was obtained in 80% chemical yield after a 45 min synthesis. Copyright © 2001 John Wiley & Sons, Ltd.

  左氧氟沙星是氟喹诺酮类抗生素氧氟沙星的纯 S 对映体，通过 N.C.A. [11C]methyl iodide 对相应的去甲基仲胺进行甲基化标记。甲基化反应具有区域选择性，在 DMF 中的高温条件下，主要生成优选的甲基胺，而在其他条件下，则主要生成分子中游离羧酸的甲酯。经过 45 分钟的合成，左氧氟沙星的化学收率为 80%。Copyright © 2001 John Wiley & Sons, Ltd. All Rights Reserved.