GSK2193874游离态 | 1336960-13-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: GSK2193874游离态
• 中文别名: 3-([1,4'-联哌啶]-1'-基甲基)-7-溴-N-(1-苯基环丙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-4-喹啉甲酰胺；化合物GSK2193874；3-([1,4′-联哌啶]-1′-基甲基)-7-溴-N-(1-苯基环丙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-4-喹啉甲酰胺
• 英文名称: GSK2193874
• 英文别名: 3-([1,4′-bipiperidin]-1′-ylmethyl)-7-bromo-N-(1-phenylcyclopropyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-quinolinecarboxamide；3-(1,4'-bipiperidin-1'-ylmethyl)-7-bromo-N-(1-phenylcyclopropyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-quinolinecarboxamide；7-bromo-N-(1-phenylcyclopropyl)-3-[(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl) methyl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-4-carboxamide；7-bromo-N-(1-phenylcyclopropyl)-3-[(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)methyl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-4-carboxamide
• CAS: 1336960-13-4
• 化学式: C₃₇H₃₈BrF₃N₄O
• 分子量: 691.634
• InChiKey: UIVOZBSCHXCGPS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  737.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶10mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.8
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  48.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P261,P301+P310,P305+P351+P338
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301,H315,H319,H335
• 包装等级：
  III

制备方法与用途

生物活性

GSK2193874是一种具有口服活性的有效选择性瞬时受体电位香草酸亚型4（TRPV4）阻滞剂，对hTRPV4和rTRPV4的半数抑制浓度分别为0.04 μM 和 0.002 μM。

靶点

Target	Value
rTRPV4 (细胞外测定)	0.002 μM
hTRPV4 (细胞外测定)	0.04 μM

体外研究

GSK2193874能够拮抗TRP通道，对靶点的抑制作用比对TRPV1、TRPA1、TRPC3、TRPC6和TRPM8的选择性更高。处理人脐静脉内皮细胞（HUVECs）时，该化合物能以浓度依赖的方式阻止细胞收缩，并且可以抑制由GSK1016790激活的TRPV4导致的细胞脱离。

体内研究

在大鼠和犬类中进行了GSK2193874的药代动力学检测，在慢性动物模型中，该药物具有适合口服途径的半衰期和其他特性。具体而言，在大鼠中的静脉清除率（iv CL）为7.3 mL/min/kg、口服半衰期（po t1/2）为10小时、口服生物利用度（%F）为31；在狗中，静脉清除率为6.9 mL/min/kg，口服半衰期为31小时，口服生物利用度为53。此外，在大鼠中，GSK2193874即使达到30 mg/kg的浓度也未表现出对血压或心率的影响。在一些心力衰竭模型中，它能够改善肺功能。无论是在急性还是慢性心力衰竭模型中，GSK2193874的预处理都能抑制肺水肿的形成并增强动脉氧合。此外，该药物还能维持内皮细胞的完整性、抑制内皮TRPV4电流，在离体肺和心力衰竭模型中保护肺部免受肺水肿的影响。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-(3-bromophenyl)-2-hydroxyiminacetamide 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 硫酸 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium hydroxide 、 过氧化苯甲酰 作用下， 以 四氯化碳 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 溶剂黄146 、 乙腈 为溶剂， 反应 96.25h， 生成 GSK2193874游离态
  参考文献：
  名称：

  GSK2193874的发现：瞬态潜在电位香草醛的口服活性，有效和选择性阻滞剂4。

  摘要：

  瞬时受体电位Vanilloid 4（TRPV4）是阳离子通道的瞬时受体电位（TRP）超家族的成员。TRPV4在肺部的血管内皮中表达，并调节肺泡间隔屏障的完整性。升高的肺血管压力会引起TRPV4依赖性肺水肿，因此，抑制TRPV4代表了一种新的方法来治疗与充血性心力衰竭等疾病相关的肺水肿。在这里，我们报告发现了口服活性，有效和选择性TRPV4阻滞剂3-（1,4'-bipiperidin-1'-ylmethyl）-7-bromo-N-（1-苯基环丙基）-2- [3- （三氟甲基）苯基] -4-喹啉羧酰胺（GSK2193874，28）解决了从体内研究中观察到的意外脱靶心血管不良反应。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.7b00094

文献信息

• [EN] TRPV4 ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DE TRPV4
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2011119704A1

  公开（公告）日：2011-09-29

  The present invention relates to quinoline analogs, pharmaceutical compositions containing them and their use as TRPV4 antagonists.

  本发明涉及喹啉类似物、含有它们的药物组合物以及它们作为TRPV4拮抗剂的用途。
• Methods for treating ischemic heart disease by targeting TRPV4
  申请人：Northeast Ohio Medical University

  公开号：US11058707B2

  公开（公告）日：2021-07-13

  Methods useful for treating ischemic heart disease, reducing cardiac fibrosis, improving cardiac function, or increasing coronary angiogenesis are described.

  描述了治疗缺血性心脏病、减少心脏纤维化、改善心脏功能或增加冠状动脉血管生成的方法。
• Methods of use for TRP channel antagonist-based combination cancer therapies
  申请人：President and Fellows of Harvard College

  公开号：US11241442B2

  公开（公告）日：2022-02-08

  The present invention relates to methods for treating cancer through combination therapy with a TRP channel antagonist and standard-of-care cancer agents.

  本发明涉及通过 TRP 通道拮抗剂和标准治疗癌症药物联合治疗癌症的方法。
• Fibrous Structures Comprising Sensates
  申请人：The Procter & Gamble Company

  公开号：US20180280562A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Fibrous structures, for example sanitary tissue products, such as toilet tissue, containing one or more sensates, more particularly one or more TRPM8 receptor triggering agents, a sensate composition, for example surface softening composition, comprising one or more TRPM8 receptor triggering agents, and methods for making same are provided.
• METHODS OF USE FOR TRP CHANNEL ANTAGONIST-BASED COMBINATION CANCER THERAPIES
  申请人：President and Fellows of Harvard College

  公开号：US20210128581A1

  公开（公告）日：2021-05-06

  The present invention relates to methods for treating cancer through combination therapy with a TRP channel antagonist and standard-of-care cancer agents.