GSK-3抑制剂(LY2090314) | 603288-22-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: GSK-3抑制剂(LY2090314)
• 中文别名: LY2090314抑制剂；LY2090314 抑制剂
• 英文名称: 7-(2,5-dihydro-4-imidazo[1,2-a]pyridine-3-yl-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-piperidinyl-carbonyl)-pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepine
• 英文别名: (3-[9-fluoro-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-yl]-4-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-1H-pyrrole)-2,5-dione；3-(9-fluoro-2-(piperidine-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione；LY-2090314；LY2090314；LY 2090314；7-(2,5-dihydro-4-imidazo[1,2-a]-pyridine-3-yl-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-piperidinyl-carbonyl)pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepine；3-[6-fluoro-10-(piperidine-1-carbonyl)-1,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-3-yl]-4-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylpyrrole-2,5-dione
• CAS: 603288-22-8
• 化学式: C₂₈H₂₅FN₆O₃
• 分子量: 512.543
• InChiKey: HRJWTAWVFDCTGO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥91 mg/mL；温和加热和超声波下，乙醇中≥4.27 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  92
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

LY2090314是一种有效的GSK-3抑制剂，作用于GSK-3α/β，IC50为1.5 nM/0.9 nM；它可提高以铂类为基础的化疗方案的疗效。LY2090314对GSK3具有高选择性，对其他大多数激酶的抑制活性低。

目标

• GSK-3β：0.9 nM
• GSK-3α：1.5 nM

体外研究

LY2090314通过阻断ATP结合选择性地抑制GSK-3的活性。它能够稳定β-连环蛋白，但单药治疗时表现出有限的疗效。

体内研究

LY2090314增强顺铂和卡铂对异种移植的实体肿瘤的疗效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  GSK-3抑制剂(LY2090314) 在 甲烷磺酸 作用下， 以 甲醇 、 异丙醇 为溶剂， 以88.5%的产率得到7-(2,5-dihydro-4-imidazo[1,2-a]pyridine-3-yl-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-piperidinyl-carbonyl)-pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepine methanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  HEMATOPOIETIC NEOPLASM CHEMOTHERAPY

  摘要：

  本发明提供了一种治疗混合谱系白血病的方法和药物；移位混合谱系白血病；基于移位混合谱系白血病的急性髓系白血病；基于移位混合谱系白血病的急性淋巴细胞白血病；非MLL基础的慢性增生性骨髓疾病或非MLL基础的急性淋巴细胞白血病的药物。

  公开号：

  US20100261712A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(二丁氧基甲基)-4-氟-1-硝基苯 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， -78.0~20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 19.17h， 生成 GSK-3抑制剂(LY2090314)
  参考文献：
  名称：

  Substituted 3-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl- 4-(1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino- [6,7,1-hi]indol-7-yl)pyrrole-2,5-diones as Highly Selective and Potent Inhibitors of Glycogen Synthase Kinase-3

  摘要：

  Glycogen synthase kinase-3 (GSK3) is involved in signaling from the insulin receptor. Inhibitors of GSK3 are expected to effect lowering of plasma glucose similar to insulin, making GSK3 an attractive target for the treatment of type 2 diabetes. Herein we report the discovery of a series of potent and selective GSK3 inhibitors. Compounds 7-12 show oral activity in an in vivo model of type II diabetes, and 9 and 12 have desirable PK properties.

  DOI：

  10.1021/jm049768a

文献信息

• METHODS FOR HAIR FOLLICLE STEM CELL PROLIFERATION
  申请人：Frequency Therapeutics, Inc.

  公开号：US20200121681A1

  公开（公告）日：2020-04-23

  The present invention relates to compositions of minoxidil and Sonic Hedgehog (Shh) pathway activators and optionally, Wnt agonists and methods of using them to induce self-renewal of hair follicle stem cells, including inducing the hair follicle stem cells to proliferate while maintaining, in the daughter cells, the capacity to differentiate into hair follicle epithelial cells.

  本发明涉及米诺地尔和Sonic Hedgehog (Shh)途径激活剂以及可选的Wnt激动剂的组合物，以及使用它们诱导毛囊干细胞的自我更新的方法，包括诱导毛囊干细胞增殖，同时保持子细胞具有分化为毛囊上皮细胞的能力。
• Potentiation of cancer chemotherapy by 7-(2, 5-dihydro-4-imidazo [1, 2-a] pyridine-3-yl-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl)-9-fluoro-1,2,3,4 tetrahydro -2-(1-piperidinyl-carbonyl)-pyrrolo [3,2,1-jk] [1,4] benzodiazepine
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US08648063B2

  公开（公告）日：2014-02-11

  An improved method for treating gastric cancer, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, or colorectal cancer in a patient is described, as well as pharmaceutical compositions useful for the method and a process for preparing said compositions.

  本文描述了一种改进的方法，用于治疗患有胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌或结肠直肠癌的患者，以及用于该方法的药物组合物和制备该组合物的过程。
• POTENTIATION OF CANCER CHEMOTHERAPY BY 7-(2, 5- DIHYDRO- 4-IMIDAZO [1, 2-A] PYRIDINE-3-YL-2,5-DIOXO-IH-PYRROL-3-YL)-9-FLUORO-1,2,3,4 TETRAHYDRO -2-(1-PIPERIDINYL-CARBONYL)-PYRROLO [3,2,1-JK] [1,4] BENZODIAZEPINE
  申请人：Aburub Aktham

  公开号：US20100166884A1

  公开（公告）日：2010-07-01

  A method for treating gastric cancer, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, or colorectal cancer in a patient is described, as well as pharmaceutical compositions comprising 7-(2,5-dihydro-4-imidazo[1,2-a]pyridine-3-yl-2,5-dioxo-IH-pyrrol-3-yl)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-piperidinyl-carbonyl)-pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepine, useful for the method and a process for preparing said compositions.

  本发明涉及一种治疗患有胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌或结直肠癌的患者的方法，以及包含7-(2,5-二氢咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯[3,2,1-jk][1,4]苯二氮平的制药组合物，用于该方法和制备该组合物的过程。
• POTENTIATION OF CANCER CHEMOTHERAPY BY 7-(2, 5- DIHYDRO- 4-IMIDAZO [1, 2-A] PYRIDINE-3-YL-2,5-DIOXO-IH-PYRROL-3-YL)-9-FLUORO-1,2,3,4 TETRAHYDRO -2-(1-PIPERIDINYL-CARBONYL)-PYRROLO [3,2,1-JK] [1,4] BENZODIAZEPINE
  申请人：ELI LILLY AND COMPANY

  公开号：US20130039996A1

  公开（公告）日：2013-02-14

  An improved method for treating gastric cancer, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, or colorectal cancer in a patient is described, as well as pharmaceutical compositions useful for the method and a process for preparing said compositions.

  本发明描述了一种改进的方法，用于治疗患有胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌或结直肠癌的患者，以及用于该方法的制药组合物和制备该组合物的过程。
• METHOD FOR CULTURE OF CELLS
  申请人：Kyoto University

  公开号：EP3719120A1

  公开（公告）日：2020-10-07

  As a technique for proliferating neural crest cells without reducing differentiation capacity, provided is a method for producing neural crest cells, comprising the steps of: (1) obtaining neural crest cells; and (2) suspension-culturing the neural crest cells in a medium comprising a GSK3β inhibitor and a basic fibroblast growth factor (bFGF), wherein the medium comprises the GSK3β inhibitor with a concentration that exhibits an effect equivalent to that exhibited by CHIR99021 with a concentration of higher than 1 µM and lower than 5 µM.

  作为一种在不降低分化能力的情况下增殖神经嵴细胞的技术，提供了一种生产神经嵴细胞的方法，包括以下步骤： (1) 获得神经嵴细胞；以及 (2) 在含有 GSK3β 抑制剂和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的培养基中悬浮培养神经嵴细胞，其中培养基中 GSK3β 抑制剂的浓度应与 CHIR99021 的浓度高于 1 µM 但低于 5 µM 时的效果相当。