GSK2334470游离态 | 1227911-45-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 中文名称: GSK2334470游离态
• 中文别名: PDK1抑制剂(GSK2334470)；GSK2334470抑制剂
• 英文名称: GKS2334470
• 英文别名: (3S,6R)-1-[6-(3-amino-1H-indazol-6-yl)-2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclohexyl-6-methyl-3-piperidinecarboxamide；(3S,6R)-1-[6-(3-amino-1H-indazol-6-yl)-2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclohexyl-6-methylpiperidine-3-carboxamide；GSK2334470；GSK 2334470；GSK-2334470；DSK2334470
• CAS: 1227911-45-6
• 化学式: C₂₅H₃₄N₈O
• 分子量: 462.598
• InChiKey: QLPHOXTXAKOFMU-WBVHZDCISA-N

物化性质

• 密度：
  1.30±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  2-8℃

SDS

1.1 产品标识符
: GSK2334470
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
(3S,6R)-1-[6-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclohexyl-6-methyl-3-
piperidinECarboxamide
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
根据化学品全球统一分类与标签制度(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: (3S,6R)-1-[6-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]-N-
别名
cyclohexyl-6-methyl-3-piperidinECarboxamide
: C25H34N8O
分子式
: 462.59 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所来选择人体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 2.936
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

GSK2334470 是一种新型、高特异性的PDK1抑制剂，其IC50约为10 nM。它对其他AGC-激酶密切相关的蛋白无活性。

体外研究

在含PtdIns(3,4,5)P₃的脂质囊泡或缺乏PH域 (ΔPH-Akt1) 的Akt1突变体存在时，GSK2334470通过激活全长Akt1而抑制PDK1，IC50为10 nM。同时，它也能通过磷酸化PDKtide多肽底物来抑制PDK1，IC50同样为10 nM。

在HEK-293细胞中，GSK2334470(0.1 μM-0.3 μM)显著抑制内源性NDRG1的磷酸化，使该过程减少约50%，表现出剂量依赖性。此外，在HEK-293细胞中，GSK2334470 (30 nM) 显著抑制各种SGK亚型的T环磷酸化，并且在作用于HEK-293细胞时，其IC50为1 μM，能够抑制S6K1的疏水基序磷酸化，程度与抑制T环磷酸化相似。

当GSK2334470(3 μM)用于血清饥饿状态下的HEK-293细胞时，它显著抑制S6K1活性和IGF1刺激诱导的磷酸化。同时，在同一条件下，该药物还显着抑制一些Akt底物（如FoxO、GSK3 和 PRAS40）的磷酸化。

在5分钟内，GSK2334470(3 μM)最大程度地抑制Akt1活性和磷酸化，并且稍后时间点（10分钟），它同样显著抑制 Akt 的底物（如FOXO、GSK3 和 PRAS40）的磷酸化。

当作用于PDK1K₄₆₅E/K₄₆₅E敲除而非野生型的ES细胞时，GSK2334470(0.3 μM)显著抑制Akt或PRAS40/GSK3的磷酸化。在U87恶性胶质瘤细胞中，该药物通过抑制NDRG1磷酸化有效抑制SGK1活性；作用于小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）时，它同样有效抑制S6K1和SGK1激活。

GSK2334470(0.1 μM)在HEK-293细胞中抑制约50%的RSK2活性。此外，在α-毒素渗透的兔肺动脉SM中，当作用于其上的GSK2334470 (30 µM)，它显著降低对Ca²⁺敏感的收缩力。

在MDA-MB-231细胞中，GSK2334470(1 μM)能够全部废除EGF诱导的细胞内钙增加和磷酸肌醇累积。同时，在同一条件下，它还抑制PLCγ1在Tyr783位点的磷酸化。

靶点

• IC50: 10 nM (PDK1)

体内研究

GSK2334470 的 PDK1 抑制剂作用在新生 BRAf V600E ::Pten -/- 小鼠中被测试，这些小鼠接受了系统性地给予 4-HT。每周两次的给药显著抑制了黑色素瘤病变和伴随的成瘤发生，并且通过H&E染色定量分析观察到了大约80%的肺转移显著抑制（与基因消融 Pdk1 的表型相似），以及由 S100免疫染色显示的淋巴结转移。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-甲基烟酸甲酯 在 盐酸 、 platinum(IV) oxide 、 四(三苯基膦)钯 、 lithium hydroxide monohydrate 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 碳酸氢钠 、 一水合肼 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 异丙醇 为溶剂， 100.0 ℃ 、448.17 kPa 条件下， 反应 49.0h， 生成 GSK2334470游离态
  参考文献：
  名称：

  Structure-Based Design of Potent and Selective 3-Phosphoinositide-Dependent Kinase-1 (PDK1) Inhibitors

  摘要：

  Phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) is a master regulator of the AGC family of kinases and an integral component of the PI3K/AKT/mTOR pathway. As this pathway is among the most commonly deregulated across all cancers, a selective inhibitor of PDKI might have utility as an anticancer agent. Herein we describe our lead optimization of compound 1 toward highly potent and selective PDKI inhibitors via a structure-based design strategy. The most potent and selective inhibitors demonstrated submicromolar activity as measured by inhibition of phosphorylation of PDK1 substrates as well as antiproliferative activity against a subset of AML cell lines. In addition, reduction of phosphorylation of PDK1 substrates was demonstrated in vivo in mice bearing OC1-AML2 xenografts. These observations demonstrate the utility of these molecules as tools to further delineate the biology of PDKI and the potential pharmacological uses of a PDK1 inhibitor.

  DOI：

  10.1021/jm101527u

文献信息

• [EN] CHEMICAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMIQUES
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2010059658A1

  公开（公告）日：2010-05-27

  The invention is directed to 6-(4-pyιϊmidinyl)-1 H-indazole derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (I) wherein R1 - R4 are defined herein. The compounds of the invention are inhibitors of PDK1 and can be useful in the treatment of immune and metabolic diseases and disorders characterized by constitutively activated ACG kinases such as cancer and more specifically cancers of the breast, colon, and lung. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting PDK1 activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  这项发明涉及6-(4-吡咯嗪基)-1 H-吲唑衍生物。具体而言，该发明涉及符合式(I)的化合物，其中R1-R4在此处被定义。该发明的化合物是PDK1的抑制剂，可用于治疗由于恒定激活的ACG激酶所特征化的免疫和代谢性疾病和紊乱，如癌症，更具体地说是乳腺癌、结肠癌和肺癌。因此，该发明进一步涉及包括该发明化合物的药物组合物。该发明还进一步涉及使用该发明化合物或包括该发明化合物的药物组合物来抑制PDK1活性和治疗相关疾病的方法。
• CHEMICAL COMPOUNDS
  申请人：Axten Jeffrey Michael

  公开号：US20110275611A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  The invention is directed to 6-(4-pyrimidinyl)-1H-indazole derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (I) wherein R 1 -R 4 are defined herein. The compounds of the invention axe inhibitors of PDK1 and can be useful in the treatment of immune and metabolic diseases and disorders characterized by constitutively activated ACG kinases such as cancer and more specifically cancers of the breast, colon, and lung. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting PDK1 activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention

  本发明涉及6-(4-嘧啶基)-1H-吲唑衍生物。具体而言，本发明涉及公式（I）中R1-R4所定义的化合物。本发明的化合物是PDK1的抑制剂，可用于治疗免疫和代谢性疾病和障碍，这些疾病和障碍以恒定激活的ACG激酶为特征，例如乳腺、结肠和肺癌等。因此，本发明还涉及包含本发明化合物的制药组合物。本发明还涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的制药组合物抑制PDK1活性和治疗相关障碍的方法。
• Chemical compounds
  申请人：Axten Jeffrey Michael

  公开号：US08697685B2

  公开（公告）日：2014-04-15

  The invention is directed to 6-(4-pyrimidinyl)-1H-indazole derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (I) wherein R1-R4 are defined herein. The compounds of the invention axe inhibitors of PDK1 and can be useful in the treatment of immune and metabolic diseases and disorders characterized by constitutively activated ACG kinases such as cancer and more specifically cancers of the breast, colon, and lung. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting PDK1 activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及6-(4-嘧啶基)-1H-吲唑衍生物。具体而言，本发明涉及公式(I)中R1-R4所定义的化合物。本发明的化合物是PDK1的抑制剂，可用于治疗免疫和代谢性疾病和障碍，这些疾病和障碍以恒定激活的ACG激酶为特征，例如乳腺癌、结肠癌和肺癌等癌症。因此，本发明进一步涉及包括本发明化合物的药物组合物。本发明还涉及使用本发明化合物或包括本发明化合物的药物组合物来抑制PDK1活性和治疗与之相关的疾病的方法。
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR PRESERVING PLATELET FUNCTION
  申请人：BIOVEC TRANSFUSION, LLC

  公开号：US20150056604A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  Compositions and methods for maintaining platelet functionality and extending the shelf-life of platelets are described. Platelet preservation compositions include a photosensitizer and a plurality of platelet preservation agents. A method for preserving platelets and extending their shelf-life includes irradiating a platelet mixture containing a photosensitizer under conditions sufficient to activate the photosensitizer and inactivate microbes in the platelet mixture to form a microbe-depleted platelet preparation. A plurality of platelet preservation agents are added to the microbe-depleted platelet preparation for extending the platelet shelf-life. Prior to transfusion, the photosensitizer and platelet preservation agents can be removed by diafiltration and/or the use of compound adsorption devices.

  本文描述了维持血小板功能和延长血小板货架寿命的组合物和方法。血小板保存组合物包括光敏剂和多种血小板保存剂。一种保存血小板并延长其货架寿命的方法包括在足以激活光敏剂并灭活血小板混合物中的微生物的条件下，照射含有光敏剂的血小板混合物，以形成去除微生物的血小板制备物。在延长血小板货架寿命之前，向去除微生物的血小板制备物中添加多种血小板保存剂。在输血之前，可以通过透析和/或使用化合物吸附装置去除光敏剂和血小板保存剂。
• Expansion and differentiation of inner ear supporting cells and methods of use thereof
  申请人：Massachusetts Eye and Ear Infirmary

  公开号：US11466252B2

  公开（公告）日：2022-10-11

  This disclosure relates to methods for expanding inner ear supporting cells (e.g., Lgr5+ inner ear supporting cells) and differentiating inner ear supporting cells (e.g., Lgr5+ inner ear supporting cells) to inner ear hair cells (e.g., atonal homolog 1 (Atoh1)+ inner ear hair cells) and the use of the inner hear supporting cells and hair cells, e.g., for identifying candidate therapeutic compounds for the treatment of hearing loss and balance loss. Additionally, the methods described herein can be used in the treatment of a subject having hearing loss and balance loss that would benefit from increased proliferation and differentiation of inner ear supporting cells (e.g., Lgr5+ inner ear supporting cells).

  本公开涉及扩增内耳支持细胞（如Lgr5+内耳支持细胞）和将内耳支持细胞（如Lgr5+内耳支持细胞）分化为内耳毛细胞（如阿托纳同源物1（Atoh1）+内耳毛细胞）的方法，以及内耳支持细胞和毛细胞的用途，如用于鉴定治疗听力损失和平衡损失的候选治疗化合物。此外，本文所述的方法还可用于治疗听力损失和平衡失调患者，这些患者将受益于内耳支持细胞（如Lgr5+内耳支持细胞）的增殖和分化。