(Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)prop-2-en-1-one | 1421919-75-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 跨膜转运体(Transmembrane Transporters)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)prop-2-en-1-one
• 英文别名: (Z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)prop-2-en-1-one
• CAS: 1421919-75-6
• 化学式: C₁₆H₁₀F₈N₄O
• 分子量: 426.269
• InChiKey: JCHAWRDHMUSLMM-UPHRSURJSA-N

物化性质

• 沸点：
  477.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.56±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； ≥19.85 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  51
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

KPT-276 是一种口服生物有效的 CRM1 选择性抑制剂。

体外研究

在 MCL 细胞中，KPT-276 导致显著的生长抑制和凋亡诱导。该化合物特定不可逆地抑制 XPO1 的核输出功能，并降低 12 HMCLs 的活性。此外，在初级多发性骨髓瘤 (MM) 患者样本中，KPT-276 也能有效诱导细胞凋亡。

体内研究

在异种移植急性髓系白血病 (AML) 小鼠模型中，KPT-276 显著延长了白血病小鼠的生存期，并减少了白血病负荷。在患有 MCL 的严重联合免疫缺陷小鼠模型中，KPT-276 显著抑制肿瘤生长且未观察到严重的毒副作用。此外，在 Vk*MYC 转基因多发性骨髓瘤 (MM) 小鼠模型中，KPT-276 降低了单克隆抗体的锋电位，并在异种移植 MM 小鼠模型中抑制了肿瘤生长。

特征

相对于 KPT-185，KPT-276 在体内具有优越的口服生物利用度和药代动力学特性。该化合物有望用于治疗恶性血液病，例如 AML 和多发性骨髓瘤。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)prop-2-en-1-one 在 氯 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以42%的产率得到3-(3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,3-dichloro-1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)propan-1-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] NUCLEAR TRANSPORT MODULATORS AND USES THEREOF
  [FR] MODULATEURS DE TRANSPORT NUCLÉAIRE ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明涉及结构式（I）、（II）和（III）的化合物及其药学上可接受的盐；包含结构式（I）、（II）和（III）的化合物的药物组合物；以及使用该化合物、盐和组合物治疗与CRMl活性相关的各种疾病的方法。结构式（I）、（II）和（III）中变量的值如本文所述和定义的那样。

  公开号：

  WO2014205393A1
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺 在 三乙烯二胺 、 水 、 1-羟基苯并三唑 、 一水合肼 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)prop-2-en-1-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] HYDRAZIDE CONTAINING NUCLEAR TRANSPORT MODULATORS AND USES THEREOF
  [FR] MODULATEURS DE TRANSPORT NUCLÉAIRE CONTENANT DE L'HYDRAZIDE ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  这项发明通常与核运输调节剂有关，例如CRM1抑制剂，更具体地涉及一种由结构式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中变量的值和备选值如本文所定义和描述。该发明还包括合成和使用结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐或组合物，例如在与CRM1活性相关的生理状况的治疗、调节和/或预防中的应用。

  公开号：

  WO2013019548A1

文献信息

• [EN] METHODS OF PROMOTING WOUND HEALING USING CRM1 INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PROMOTION DE LA CICATRISATION D'UNE PLAIE À L'AIDE D'INHIBITEURS DE CRM1
  申请人：KARYOPHARM THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2014144772A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  The invention generally relates to the use of nuclear transport modulators, e.g., CRM1 inhibitors, and more particularly to a compound represented by structural formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A, X, R1, R2 and n are as defined and described herein, in a method for promoting wound healing in a subject.

  该发明通常涉及核转运调节剂的使用，例如CRM1抑制剂，更具体地涉及一种由结构式（I）表示的化合物或其药学上可接受的盐，在促进受试者伤口愈合的方法中，其中环A、X、R1、R2和n如本文所定义和描述。
• Hydrazide Containing Nuclear Transport Modulators And Uses Thereof
  申请人：Karyopharm Therapeutics Inc.

  公开号：US20150274698A1

  公开（公告）日：2015-10-01

  The invention generally relates to nuclear transport modulators, e.g., CRM1 inhibitors, and more particularly to a compound represented by structural formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the values and alternative values for the variables are as defined and described herein. The invention also includes the synthesis and use of a compound of structural formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or composition thereof, e.g., in the treatment, modulation and/or prevention of physiological conditions associated with CRM1 activity.

  本发明通常涉及核运输调节剂，例如CRM1抑制剂，更具体地涉及由结构式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量的值和可替换值如本文所定义和描述。本发明还包括合成和使用结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐或组合物，例如在治疗、调节和/或预防与CRM1活性相关的生理状况中的应用。
• Nuclear Transport Modulators and Uses Thereof
  申请人：Karyopharm Therapeutics Inc.

  公开号：US20150111893A1

  公开（公告）日：2015-04-23

  The present invention relates to compounds of formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I, and methods of using said compounds, salts and compositions in the treatment of various disorders associated with CRM1 activity.

  本发明涉及I式化合物及其药学上可接受的盐，包括含有I式化合物的制药组合物，以及使用所述化合物、盐和组合物治疗与CRM1活性相关的各种疾病的方法。
• Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
  申请人：Sandanayaka Vincent P.

  公开号：US09079865B2

  公开（公告）日：2015-07-14

  The invention generally relates to nuclear transport modulators, e.g., CRM1 inhibitors, and more particularly to a compound represented by structural formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the values and alternative values for the variables are as defined and described herein. The invention also includes the synthesis and use of a compound of structural formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or composition thereof, e.g., in the treatment, modulation and/or prevention of physiological conditions associated with CRM1 activity.

  该发明通常涉及核运输调节剂，例如，CRM1抑制剂，更具体地涉及由结构式（I）表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中变量的值和可选值如本文所定义和描述。该发明还包括合成和使用结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐或组合物，例如在处理，调节和/或预防与CRM1活性相关的生理状况中的应用。
• HYDRAZIDE CONTAINING NUCLEAR TRANSPORT MODULATORS AND USES THEREOF
  申请人：Karyopharm Therapeutics, Inc.

  公开号：US20140235653A1

  公开（公告）日：2014-08-21

  The invention generally relates to nuclear transport modulators, e.g., CRM1 inhibitors, and more particularly to a compound represented by structural formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the values and alternative values for the variables are as defined and described herein. The invention also includes the synthesis and use of a compound of structural formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or composition thereof, e.g., in the treatment, modulation and/or prevention of physiological conditions associated with CRM1 activity.

  本发明通常涉及核运输调节剂，例如CRM1抑制剂，更具体地涉及由结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中变量和备选变量的值如本文所定义和描述的那样。本发明还包括合成和使用结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐或组合物，例如在治疗、调节和/或预防与CRM1活性相关的生理状况中使用。