4-氨基-1-(4-C-叠氮基-beta-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮 | 876708-03-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 4-氨基-1-(4-C-叠氮基-beta-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮
• 中文别名: 4-氨基-1-(4-C-叠氮基-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮
• 英文名称: 1-(4'-azido-β-D-arabinofuranosyl)cytosine
• 英文别名: 4'-azido-arabinocytidine；4'-azidoarabinocytidine；4'-azidoaracytidine；RO-9187；4-amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-3,4-dihydroxy-5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pyrimidin-2-one；4-Amino-1-[(2r,3s,4s,5r)-5-azido-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one
• CAS: 876708-03-1
• 化学式: C₉H₁₂N₆O₅
• 分子量: 284.231
• InChiKey: ODLGMSQBFONGNG-XZMZPDFPSA-N

物化性质

• 熔点：
  188.0-189.0℃
• 溶解度：
  H2O：7.14 mg/mL（25.12 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.8
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  143
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

RO-9187 是高效的 HCV 病毒复制抑制剂，IC50 值为 171 nM。

靶点

• IC50: 171 nM (HCV)

体外研究

RO-9187 是脱氧胞苷激酶的优秀底物，并以高达 3 倍的效率被磷酸化。该化合物对 HCV 多聚酶抑制 RNA 合成具有相似的效力，无论来自 HCV 亚型 1a、1b 或携带 S96T 或 S282T 点突变的情况，均无交叉耐药性（与 R1479 [4′-叠氮胞苷] 和 2′-C-甲基核苷无关）。RO-9187-TP 的形成在时间和剂量上呈依赖性增加。最大三磷酸浓度在 24 小时内为 87 pmol/106 细胞，半最大值三磷酸形成出现在 12 μM RO-9187 下。

体内研究

RO-9187 在大鼠口服给药后的血浆暴露量随着剂量的增加而呈剂量依赖性上升。在 10 mg/kg 剂量水平下，大鼠和狗分别达到 1.4 μM 和 26 μM（390 ng/mL 和 7454 ng/mL）。每天给药 2000 mg/kg 后，血浆浓度可高达 57 μM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-氨基-1-(4-C-叠氮基-beta-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮 在 N-甲基咪唑 、 磷酸三甲酯 、 三氯氧磷 作用下， 生成
  参考文献：
  名称：

  发现用于治疗人类呼吸道合胞病毒的一流​​RSV聚合酶抑制剂4'-氯甲基-2'-脱氧3'，5'-二-O-异丁酰基-2'-氟胞苷（ALS-8176）感染

  摘要：

  呼吸道合胞病毒（RSV）是儿童期的主要病原体，与明显的发病率和死亡率有关。迄今为止，利巴韦林是唯一获准使用的小分子药物，用途有限。唯一的其他RSV药物是帕利珠单抗（palivizumab），一种单克隆抗体，可用于RSV预防。显然，迫切需要小分子RSV药物。本文报道了一系列4'-取代胞苷核苷的设计，合成，抗RSV活性，代谢和药代动力学。在测试的化合物中，4'-氯甲基-2'-脱氧-2'-氟胞苷（2c）在RSV复制子测定中表现出最有希望的活性，EC 50为0.15μM。2c（2c - TP的5'-三磷酸）抑制RSV聚合酶的IC 50为0.02μM，而对100μM的人DNA和RNA聚合酶没有明显的抑制作用。ALS-8176（71）是2c的3'，5'-二-O-异丁酰基前药，在体内具有良好的口服生物利用度和2c - TP高水平。化合物71是一流的核苷RSV聚合酶抑制剂，在2期临床RSV攻击研究中显示出优异的抗RSV功效和安全性。

  DOI：

  10.1021/jm5017279
• 作为产物：
  描述：

  在 氨 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 14.0h， 以88%的产率得到4-氨基-1-(4-C-叠氮基-beta-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮
  参考文献：
  名称：

  Azido nucleosides and nucleotide analogs

  摘要：

  本文披露了4'-偶氮基取代核苷、核苷酸及其类似物，包括其中一个或多个4'-偶氮基取代核苷、核苷酸及其类似物的药物组合物，以及它们的合成方法。本文还披露了使用4'-偶氮基取代核苷、核苷酸和/或其类似物来改善和/或治疗疾病和/或病况的方法，包括由副粘病毒和/或正粘病毒引起的感染。病毒感染的例子包括呼吸道合胞病毒（RSV）和流感感染。

  公开号：

  US09346848B2

文献信息

• [EN] ANTIVIRAL NUCLEOSIDE DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES NUCLEOSIDIQUES ANTIVIRAUX
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2004046159A1

  公开（公告）日：2004-06-03

  The present invention relates to nucleoside derivatives for the treatment of Hepatitis C viral infections including compounds of formula I (I), to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods for treatment or prophylaxis of Hepatitis C Virus mediated diseases employing said compounds in monotherapy or in combination therapy. The present invention further provides a process for preparing 1',3',4'-triacyl pyrimidine nucleoside from a N,1',3',4'-tetraacylpyrimidine nucleoside.

  本发明涉及用于治疗包括式I（I）化合物在内的丙型肝炎病毒感染的核苷衍生物，涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物进行单药治疗或联合治疗的丙型肝炎病毒介导疾病的治疗或预防方法。本发明还提供了一种从N,1',3',4'-四酰基嘧啶核苷衍生物制备1',3',4'-三酰基嘧啶核苷的方法。
• [EN] SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF<br/>[FR] NUCLÉOSIDES, NUCLÉOTIDES SUBSTITUÉS ET LEURS ANALOGUES
  申请人：ALIOS BIOPHARMA INC

  公开号：WO2014209979A1

  公开（公告）日：2014-12-31

  Disclosed herein are nucleosides, nucleotides and analogs thereof, pharmaceutical compositions that include one or more of nucleosides, nucleotides and analogs thereof, and methods of synthesizing the same. Also disclosed herein are methods of ameliorating and/or treating a disease and/or a condition, including an infection from a norovirus, with a nucleoside, a nucleotide and an analog thereof.

  本文揭示了核苷、核苷酸及其类似物，包括一个或多个核苷、核苷酸及其类似物的药物组合物，以及它们的合成方法。本文还揭示了利用核苷、核苷酸及其类似物改善和/或治疗疾病和/或病况的方法，包括使用核苷、核苷酸和其类似物治疗诺如病毒感染的方法。
• [EN] PROCESSES FOR PREPARING 4'AZIDO NUCLEOSIDE DERIVATIVES<br/>[FR] METHODES DE PREPARATION DE DERIVES DE 4'AZIDO NUCLEOSIDE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2005000864A1

  公开（公告）日：2005-01-06

  A process for the preparation of a 4’-azido-2’,3’,5’-triacyl-nucleoside compound (I;B=B1; R1 is R1aCO-and R2 is R2aCO-) or a 4’-azidonucleoside compounds (I; B is B1 or B2 and R1 and R2 are hydrogen and acid addition salts thereof) wherein R1a and R2a are independently C1-10 alkyl or phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, halogen, nitro or cyano and R3 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl, C1-3 haloalkyl and halogen, comprising contacting a 5’-iodo compound II with a peracid, R2aC(O)OOH, an acid R2aC(O)OH and a phase transfer catalyst and interconverting a uridine B1 to a cytosine B2. The present process provides the 4’-azidonucleosides safely and selectively in high purity with increased efficiency.

  一种制备4'-偶氮-2'，3'，5'-三酰基-核苷化合物（I；B=B1；R1为R1aCO-，R2为R2aCO-）或4'-偶氮核苷化合物（I；B为B1或B2，R1和R2为氢及其酸盐）的方法，其中R1a和R2a独立地为C1-10烷基或苯基，可选地取代为1至3个来自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基，R3选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基和卤素组成，包括将5'-碘化合物II与过氧酸、R2aC（O）OOH、酸R2aC（O）OH和相转移催化剂接触，将尿苷B1互变为胞嘧啶B2。该过程以提高效率安全、选择性地提供高纯度的4'-偶氮核苷化合物。
• The Design, Synthesis, and Antiviral Activity of 4′-Azidocytidine Analogues against Hepatitis C Virus Replication: The Discovery of 4′-Azidoarabinocytidine
  作者：David B. Smith、Genadiy Kalayanov、Christian Sund、Anna Winqvist、Pedro Pinho、Tatiana Maltseva、Veronique Morisson、Vincent Leveque、Sonal Rajyaguru、Sophie Le Pogam、Isabel Najera、Kurt Benkestock、Xiao-Xiong Zhou、Hans Maag、Nick Cammack、Joseph A. Martin、Steven Swallow、Nils Gunnar Johansson、Klaus Klumpp、Mark Smith

  DOI：10.1021/jm800981y

  日期：2009.1.8

  hepatitis C virus, NS5B. Here we describe the synthesis and biological evaluation of several derivatives of 4′-azidocytidine by varying the substituents at the ribose 2′ and 3′-positions. The most potent compound in this series is 4′-azidoarabinocytidine with an IC50 of 0.17 μM in the genotype 1b subgenomic replicon system. The structure−activity relationships within this series of nucleoside analogues

  先前已发现4'-Azidocytidine 3（R1479）是针对丙型肝炎病毒NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶的有效且选择性的HCV复制抑制剂。在这里，我们通过改变核糖2'和3'-位置的取代基来描述4'-叠氮基吡啶的几种衍生物的合成和生物学评估。该系列中最有效的化合物是4'-叠氮阿拉伯胞嘧啶核苷，在基因型1b亚基因组复制子系统中的IC 50为0.17μM 。讨论了这一系列核苷类似物内的结构活性关系。
• Anti-viral nucleosides
  申请人：Martin Armstrong Joseph

  公开号：US20060040890A1

  公开（公告）日：2006-02-23

  4-Amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-3,4-dihydroxy-5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-2-yl)- 1 H-pyrimidin-2-one (I:R 1 =R 2 =R 3 =R 4 =H) and prodrugs thereof are hepatitis C(HCV) polymerase inhibitors. Also disclosed are compositions and methods for inhibiting HCV and treating HCV-mediated diseases, processes for making the compounds and synthetic intermediates employed in the process.

  4-氨基-1-((2R,3S,4S,5R)-5-偶氮基-3,4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮（I:R1=R2=R3=R4=H）及其前药是丙型肝炎病毒（HCV）聚合酶抑制剂。还公开了用于抑制HCV和治疗HCV介导的疾病的组合物和方法，以及用于制备这些化合物和用于该过程中使用的合成中间体的方法。