N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-5H-吡啶并[3,2-a][3]苯并氮杂卓-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-4,4,4-三氟丁酰胺 | 1421438-81-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-5H-吡啶并[3,2-a][3]苯并氮杂卓-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-4,4,4-三氟丁酰胺
• 英文名称: LY3039478
• 英文别名: 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-7H-pyrido[2,3-d][3]benzazepin-7-yl]amino]-1-methyl-2-oxoethyl]butanamide；Crenigacestat；4,4,4-trifluoro-N-[(2S)-1-[[(7S)-5-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-7H-pyrido[2,3-d][3]benzazepin-7-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]butanamide
• CAS: 1421438-81-4
• 化学式: C₂₂H₂₃F₃N₄O₄
• 分子量: 464.444
• InChiKey: YCBAQKQAINQRFW-UGSOOPFHSA-N

物化性质

• 沸点：
  818.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.2 mg/mL；不溶于水； ≥89.4 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性 Crenigacestat (LY3039478) 是一种有效的Notch和γ-分泌酶抑制剂，IC50值为0.41 nM。

靶点

Target	Value
Notch	~1 nM

体外研究 LY3039478是一种针对Notch-1胞内区域剪切的有效抑制剂，在大多数检测的肿瘤细胞中，IC50值约为1 nM。它也有效地抑制了突变型Notch受体活性，并显著地抑制了两种肾透明细胞癌细胞的生长。处理后可减少Myc和cyclin A1的表达，并导致透明细胞癌细胞在G0/G1期的细胞阻滞。

体内研究

• 在大鼠中，其口服生物利用度为65%，清除率为98 mL/min/kg，分布容积为4.9 L/kg。
• 在狗中，口服生物利用度为67%，清除率为3.8 mL/min/kg，分布容积为1.4 L/kg。
• 在异种移植瘤模型中，LY3039478可在肿瘤微环境中抑制N1ICD的剪切以及Notch靶基因的表达。在依赖于Notch信号的移植瘤模型中，Notch剪切的抑制诱导了凋亡的产生。在免疫缺陷NSG携瘤小鼠（移植769-P CCRCC细胞）中，LY3039478显著提高了其生存率并延迟了肿瘤生长。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 、 正丁基锂 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 硫酸 、 5%-palladium/activated carbon 、 2,4,6-三异丙基苯磺酰叠氮化物 、 potassium tert-butylate 、 四丁基氟化铵 、 水 、 氢气 、 potassium hydride 、 1-羟基苯并三唑 、 caesium carbonate 、 sodium sulfate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 二异丙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， -78.0~140.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 45.39h， 生成 N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-5H-吡啶并[3,2-a][3]苯并氮杂卓-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-4,4,4-三氟丁酰胺
  参考文献：
  名称：

  NOTCH PATHWAY SIGNALING INHIBITOR COMPOUND

  摘要：

  本发明提供了一种化合物，或者是药学上可接受的盐或水合物，以及含有该化合物、或药学上可接受的盐或水合物的制剂组合物，用作Notch信号通路抑制剂，用于癌症治疗。

  公开号：

  US20130029972A1

文献信息

• ERK INHIBITORS
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US20160176896A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present invention provides thieno[2,3-c]pyrrol-4-one compounds that inhibit activity of extracellular-signal-regulated kinase (ERK) and may be useful in the treatment of cancer.

  本发明提供了抑制细胞外信号调节激酶（ERK）活性的噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮化合物，并可能在癌症治疗中有用。
• [EN] TARGETED TREATMENT OF LEIOMYOSARCOMA<br/>[FR] TRAITEMENT CIBLÉ DE LÉIOMYOSARCOME
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2016168014A1

  公开（公告）日：2016-10-20

  A method and medicament comprising 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2- hydroxyethyl)-6-oxo-7H-pyrido[2,3-d][3]benzazepin-7-yl]amino]-1-methyl-2-oxo- ethyl]butanamide or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof for treating leiomyosarcoma is provided.

  本发明提供了一种用于治疗平滑肌肉肉瘤的方法和药物，其中包括4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟乙基)-6-氧代-7H-吡啶[2,3-d][3]苯并[azepin-7-yl]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物。
• Notch pathway signaling inhibitor compound
  申请人：Hipskind Philip Arthur

  公开号：US08569286B2

  公开（公告）日：2013-10-29

  The present invention provides a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate, and a pharmaceutical composition containing said compound, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate, useful as a Notch pathway signaling inhibitor for the treatment of cancer.

  本发明提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，以及含有该化合物或其药学上可接受的盐或水合物的制药组合物，用于治疗癌症的Notch通路信号抑制剂。
• [EN] NOTCH PATHWAY SIGNALING INHIBITOR COMPOUND<br/>[FR] COMPOSÉ INHIBITEUR DE LA SIGNALISATION PAR LA VOIE NOTCH
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2013016081A1

  公开（公告）日：2013-01-31

  The present invention provides a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate, and a pharmaceutical composition containing said compound, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate, useful as a Notch pathway signaling inhibitor for the treatment of cancer

  本发明提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，以及含有该化合物或其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物，用作Notch通路信号抑制剂，用于治疗癌症。
• Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
  申请人：ORYZON GENOMICS, S.A.

  公开号：US10265279B2

  公开（公告）日：2019-04-23

  The instant invention relates to therapeutic combinations of LSD1 inhibitors and one or more other active pharmaceutical ingredient(s) or pharmaceutically acceptable salts thereof. The combinations are particularly useful for treating neoplastic diseases, such as cancer, particularly small cell lung cancer (SCLC).

  本发明涉及 LSD1 抑制剂和一种或多种其他活性药物成分或其药学上可接受的盐的治疗组合。这些组合物特别适用于治疗肿瘤性疾病，如癌症，尤其是小细胞肺癌（SCLC）。