N-[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基]-1-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸 1,1-二甲基乙酯 | 709031-43-6

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 酯类
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基]-1-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸 1,1-二甲基乙酯
• 中文别名: 沙格列汀N-1；沙格列汀中间体4；叔丁氧羰基-沙格列汀；沙格列汀中间体6；N-[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基]-1-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯；N-[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基]-1-(3-羟基三环[3.3.1.1(3,7)]癸烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
• 英文名称: tert-butyl N-[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-cyano-2-azabicylo[3.1.0]hexan-2yl]-1-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl]carbamate
• 英文别名: tert-butyl [(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl]-1-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.1³'⁷]dec-1-yl)-2-oxoethyl]carbamate；(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-(N-tert-butoxycarbonylamino)-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile；3-cyano-(αS)-α-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.1^3,7]dec-1-yl)-β-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-ethanecarbamic acid 1,1-dimethylethyl ester；2-(3-hydroxyadamantane)-N-(tert-butoxycarbonyl)-1-{(1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile}-S-glycineamide；(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-yl]-1-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethylcarbamic acid tert-butyl ester；tert-butyl N-[(S)-2-[(1S,3S,5S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl]-1-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl]carbamate；tert-butyl (1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl]-1-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethylcarbamate；t-butyl N-[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl]-1-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoethyl]carbamate；(S)-N-Boc-3-hydroxyadamantylglycine-L-cis-4,5-methanoprolinenitrile；[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl]-1-(3-hydroxytricyclo [3.3.1.13,7]dec-1-yl)-2-oxoethyl] carbamic acid-1,1-dimethylethyl ester；(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-[(1,1-dimethoxy)carbonyl]amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile；BOC-saxagliptin；tert-butyl N-[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl]-1-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoethyl]carbamate
• CAS: 709031-43-6
• 化学式: C₂₃H₃₃N₃O₄
• 分子量: 415.533
• InChiKey: DZEAFYQJPRVNIQ-FPXKHEBGSA-N

物化性质

• 沸点：
  624.7±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.29
• LogP：
  77.2 at 23℃

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.87
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基]-1-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸 1,1-二甲基乙酯 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 水 、 potassium carbonate 作用下， 以 水 、 异丙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 沙格列汀单水化合物
  参考文献：
  名称：

  WO2008/131149

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  1-金刚烷甲酸 在 palladium dihydroxide 吡啶 、 盐酸 、 氢氧化钾 、 potassium permanganate 、 lithium aluminium tetrahydride 、 草酰氯 、 TEA 、 氢气 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 sodium hydrogensulfite 、 溶剂黄146 、 二甲基亚砜 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 三氟乙酸酐 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， -78.0~90.0 ℃ 、344.74 kPa 条件下， 反应 97.0h， 生成 N-[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基]-1-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸 1,1-二甲基乙酯
  参考文献：
  名称：

  沙格列汀（BMS-477118）的发现和临床前概况：一种高效，长效，口服活性的二肽基肽酶IV抑制剂，用于治疗2型糖尿病。

  摘要：

  为了进一步阐明我们先前公开的一系列β-季氨基酸连接的1-cis-4,5-methanoprolinenitrile二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂的结构-活性关系（SAR），人们进行了研究α-环烷基取代的甘氨酸的β位。尽管全身暴露不良，但乙烯基取代的化合物在急性大鼠离体血浆DPP-IV抑制模型中显示出更长的作用持续时间。制备了氧化的推定代谢物，并在测量Zucker（fa / fa）大鼠葡萄糖清除率的功效模型中显示了其前体的效价和延长的作用时间。这种方法扩展到金刚烷基甘氨酸衍生的抑制剂导致发现了高效抑制剂，

  DOI：

  10.1021/jm050261p

文献信息

• 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법
  申请人：KYUNG DONG PHARM. CO., LTD. 경동제약 주식회사(119980000859) Corp. No ▼ 120111-0003765BRN ▼124-81-35518

  公开号：KR101715682B1

  公开（公告）日：2017-03-13

  본 발명은 삭사글립틴의 제조에 사용되는 신규 중간체, 이의 제조방법및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규 중간체를 이용하여 간단하고 경제적으로 고순도의 삭사글립틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 고수율로 제조할 수 있다.

  本发明涉及用于制备沙斯格雷普汀的新中间体、其制备方法以及利用其制备沙斯格雷普汀的方法。利用本发明的新中间体，可以简单且经济地高收率地制备高纯度的沙斯格雷普汀或其药理学上可允许的盐。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF SAXAGLIPTIN AND ITS INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE SAXAGLIPTINE ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2015087262A1

  公开（公告）日：2015-06-18

  The present invention provides intermediates of saxagliptin and processes for their preparation. The present invention also provides a process for the preparation of saxagliptin or salts or hydrates thereof by using the intermediates.

  本发明提供了萨格列普汀的中间体及其制备方法。本发明还提供了一种利用这些中间体制备萨格列普汀或其盐或水合物的方法。
• Synthesis and biological evaluation of all eight stereoisomers of DPP-IV inhibitor saxagliptin
  作者：Jizhe Dong、Yanchun Gong、Jun Liu、Xiangfeng Chen、Xiaoan Wen、Hongbin Sun

  DOI：10.1016/j.bmc.2013.12.061

  日期：2014.2

  All eight stereoisomers of saxagliptin have been synthesized and evaluated for their inhibitory activity against DPP-IV. It was unambiguously confirmed that the configuration of saxagliptin was critical to potent inhibition of DPP-IV. Docking study was performed to elucidate the configuration–activity relationship of saxagliptin stereoisomers. Tyr662 and Tyr470 have been suggested as the key residues

  已经合成了沙格列汀的所有八个立体异构体，并评估了它们对DPP-IV的抑制活性。明确证实沙格列汀的构型对有效抑制DPP-IV至关重要。进行了对接研究，以阐明沙格列汀立体异构体的构型与活性之间的关系。Tyr662和Tyr470被认为是DPP-IV与抑制剂相互作用的关键残基。这项工作为进一步设计针对DPP-IV的抑制剂提供了有价值的信息。
• PROCESS FOR PREPARING DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS AND INTERMEDIATES THEREFOR
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：EP3000893A2

  公开（公告）日：2016-03-30

  A process for preparing an amine of the structure which comprises a. treating an aqueous solution of a keto acid of the structure with ammonium formate, nicotinamide adenine dinucleotide, dithiothreitol and partially purified phenylalanine dehydrogenase and/or formate dehydrogenase enzyme (PDH/FDH); and b. adjusting pH of the reaction mixture with sodium hydroxide to form the desired amine which is substantially free of undesirable excess ammonium ions.

  一种制备结构为的胺的方法，包括a. 用甲酸铵、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、二硫巯醇和部分纯化的苯丙氨酸脱氢酶和/或甲酸脱氢酶酶（PDH/FDH）处理结构为的酮酸的水溶液；和b. 用氢氧化钠调节反应混合物的pH值，形成所需的胺，该胺基本上不含有害的过量铵离子。
• 治疗糖尿病的药物沙格列汀的制备方法
  申请人：深圳市第二人民医院

  公开号：CN109761876B

  公开（公告）日：2021-11-16

  本发明提供了一种合成路线更短的沙格列汀的制备方法，通过在有机膦配体和钯催化剂存在下，以丁炔二酸二乙酯和氨基保护的(S)‑3‑氨基‑3‑氰基‑丙酸乙酯为起始原料，经环合、脱羧、环丙烷化，获得中间产物(1S,3S,5S)‑2‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑3‑甲腈对甲苯磺酸盐，再与羧基活化的(S)‑N‑叔丁氧羰基‑(3‑羟基金刚烷‑1‑基)甘氨酸反应，提高反应速率，得到高产率高纯度的沙格列汀产物，反应路线大大缩短，各步骤产率高，反应时间短，降低了生产成本，有利于工业化生产。