化合物ASP-5878 | 1453208-66-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 化合物ASP-5878
• 英文名称: 2-[4-({5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]pyrimidin-2-yl}amino)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
• 英文别名: Asp5878；2-[4-[[5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrimidin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]ethanol
• CAS: 1453208-66-6
• 化学式: C₁₈H₁₉F₂N₅O₄
• mdl: MFCD30532771
• 分子量: 407.377
• InChiKey: VDZZYOJYLLNBTD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  645.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：≥ 250 mg/mL (613.69 mM)；水：< 0.1 mg/mL（不溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

ASP5878 是一种新型的FGFR选择性抑制剂，其对重组FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的IC50值分别为0.47 nM、0.60 nM、0.74 nM 和3.5 nM。

靶点

• FGFR1 (细胞自由测定): 0.47 nM
• FGFR2 (细胞自由测定): 0.6 nM
• FGFR3 (细胞自由测定): 0.74 nM
• FGFR4 (细胞自由测定): 3.5 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  化合物ASP-5878 在 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 tert-butyl 4-{2-[4-({5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrimidin-2-yl}amino)-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}piperazine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现 ASP5878：嘧啶衍生物作为泛 FGFRs 抑制剂的合成和构效关系，具有改善的代谢稳定性和抑制 hERG 通道的抑制活性

  摘要：

  成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 是治疗具有 FGFR3 基因改变的膀胱癌患者的有吸引力的治疗靶点。我们通过优化先导化合物1确定了嘧啶衍生物 ASP5878 ( 27 ) 具有改善的代谢稳定性并抑制人醚-á-go-go 相关基因 ( h ERG) 通道抑制活性。基于对1的代谢物的预测，引入醚接头代替乙烯接头以提高代谢稳定性。此外，苯基部分转化为吡唑环导致抑制h ERG 通道抑制活性，这可能是由于与 Phe656 的 π-π 堆积相互作用较弱。h ERG 通道通过降低芳环的 π 电密度来实现。ASP5878 显示出有效的体外FGFR3 酶和细胞生长抑制活性，以及​​体内FGFR3 自身磷酸化抑制活性。此外，通过体外膜片钳试验，ASP5878 不影响h ERG 电流高达 10 µM，单次口服 1、10 和 100 mg/kg 的 ASP5878 不会对中枢神经产生严重的不良影响，狗的心血管和呼吸系统。此外，ASP5878

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2022.116657
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯 在 锂硼氢 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 Selectfluor 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 95.0h， 生成 化合物ASP-5878
  参考文献：
  名称：

  PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING PYRIMIDINE COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENT

  摘要：

  [问题]提供一种用于治疗FGFR4相关癌症、FGF 19相关癌症或FGF19基因扩增阳性肝癌的制药组合物。[解决方案]本发明人调查了一种具有FGFR4抑制作用的化合物，并发现一种特定的嘧啶化合物具有FGFR4抑制作用，具有该化合物作为活性成分的制药组合物具有治疗FGFR4相关癌症的作用，在另一实施例中，具有FGF19相关癌症的作用，在另一实施例中，具有FGF19基因扩增阳性肝癌的作用，从而完成了本发明。

  公开号：

  US20160199371A1
• 作为试剂：
  描述：

  2-chloro-5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]pyrimidine 、 2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇 、 、 Dicaesio carbonate 、 1,4-二氧六环 在 醋酸钯 氩 、 氯仿 、 Brine 、 magnesium sulfate 、 silica gel 、 chloroform methanol 、 化合物ASP-5878 作用下， 以 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 6.0h， 以to obtain 2-[4-({5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]pyrimidin-2-yl}amino)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol (Compound B: 139 mg)的产率得到化合物ASP-5878
  参考文献：
  名称：

  NOVEL FGFR3 FUSION

  摘要：

  [问题]本发明旨在阐明一种作为癌症新型相关基因的多核苷酸，并旨在因此提供一种用于检测该多核苷酸及其所编码的多肽的方法，以及检测工具包、探针组和引物组。本发明还旨在提供一种用于治疗癌症的制药组合物。 [解决方法]该方法检测由FGFR3基因的一部分和TACC3基因的一部分组成的融合基因或由融合基因编码的融合蛋白质。引物组、探针组或检测工具包包括从编码FGFR3的部分设计的正向引物和探针组，以及从编码TACC3的部分设计的反向引物和探针组。由于多肽的抑制剂具有抗肿瘤作用，因此提供了一种用于治疗癌症的制药组合物，该组合物对于融合基因或多肽为阳性。

  公开号：

  US20150031703A1

文献信息

• NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC COMPOUND
  申请人：KOTOBUKI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20140142084A1

  公开（公告）日：2014-05-22

  Provided is a compound useful as a prophylactic and/or therapeutic agent for bladder cancer. As a result of studies on compounds having FGFR inhibitory action, the present inventors have found that the nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds of the present invention have inhibitory action on FGFR1, FGFR2, and/or FGFR3, particularly, mutant FGFR3, and thus, the present invention has been accomplished. The nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention can be used as a therapeutic agent for various cancers related to FGFR1, FGFR2, and/or FGFR3, such as lung cancer and hormone therapy-resistant breast cancer, stomach cancer, triple negative breast cancer, endometrial cancer, bladder cancer, and glioblastoma, particularly as a prophylactic and/or therapeutic agent for mutant FGFR3-positive bladder cancer.

  提供了一种化合物，可作为膀胱癌的预防和/或治疗药物。通过对具有FGFR抑制作用的化合物进行研究，本发明人发现本发明的含氮芳香杂环化合物对FGFR1、FGFR2和/或FGFR3，特别是突变FGFR3具有抑制作用，因此完成了本发明。本发明的含氮芳香杂环化合物可用作与FGFR1、FGFR2和/或FGFR3相关的各种癌症的治疗药物，如肺癌和激素治疗耐药性乳腺癌、胃癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌和胶质母细胞瘤，特别是作为突变FGFR3阳性膀胱癌的预防和/或治疗药物。
• Methods for detecting FGFR3/TACC3 fusion genes
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：US09481911B2

  公开（公告）日：2016-11-01

  [Problem] The present invention aims to elucidate a polynucleotide as a novel responsible gene for cancer and aims to thus provide a method for detecting the polynucleotide and a polypeptide encoded by the polynucleotide and a detection kit, a probe set, and a primer set for the detection. The present invention also aims to provide a pharmaceutical composition for treating cancer. [Means for Solution] The method detects a fusion gene composed of a portion of an FGFR3 gene and a portion of a TACC3 gene or a fusion protein encoded by the fusion gene. The primer set, the probe set, or the detection kit comprises a sense primer and a probe set designed from the portion encoding FGFR3 and an antisense primer and a probe set designed from the portion encoding TACC3. Since an inhibitor of the polypeptide exhibits antitumor effect, a pharmaceutical composition for treating cancer which is positive for either the fusion gene or the polypeptide is provided.

  【问题】本发明旨在阐明一种新的癌症相关基因的多核苷酸，因此提供了一种检测该多核苷酸和由该多核苷酸编码的多肽的方法以及检测套装、探针组和引物组。本发明还旨在提供一种用于治疗癌症的制药组合物。 【解决手段】该方法检测由FGFR3基因的一部分和TACC3基因的一部分组成的融合基因或由融合基因编码的融合蛋白质。引物组、探针组或检测套装包括从编码FGFR3部分设计的正向引物和探针组以及从编码TACC3部分设计的反向引物和探针组。由于多肽的抑制剂表现出抗肿瘤效果，因此提供了一种用于治疗癌症的制药组合物，该组合物对融合基因或多肽呈阳性。
• NOVEL FGFR3 FUSION PRODUCT
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：EP2824181A1

  公开（公告）日：2015-01-14

  [Problem] The present invention aims to elucidate a polynucleotide as a novel responsible gene for cancer and aims to thus provide a method for detecting the polynucleotide and a polypeptide encoded by the polynucleotide and a detection kit, a probe set, and a primer set for the detection. The present invention also aims to provide a pharmaceutical composition for treating cancer. [Means for Solution] The method detects a fusion gene composed of a portion of an FGFR3 gene and a portion of a TACC3 gene or a fusion protein encoded by the fusion gene. The primer set, the probe set, or the detection kit comprises a sense primer and a probe set designed from the portion encoding FGFR3 and an antisense primer and a probe set designed from the portion encoding TACC3. Since an inhibitor of the polypeptide exhibits antitumor effect, a pharmaceutical composition for treating cancer which is positive for either the fusion gene or the polypeptide is provided.

  [问题]本发明旨在阐明一种多核苷酸是癌症的新型责任基因，因此旨在提供一种检测该多核苷酸和由该多核苷酸编码的多肽的方法，以及用于检测的检测试剂盒、探针组和引物组。本发明还旨在提供一种治疗癌症的药物组合物。 [解决方法]该方法检测由 FGFR3 基因的一部分和 TACC3 基因的一部分组成的融合基因或由该融合基因编码的融合蛋白。引物组、探针组或检测试剂盒包括根据 FGFR3 编码部分设计的有义引物和探针组，以及根据 TACC3 编码部分设计的反义引物和探针组。由于该多肽的抑制剂具有抗肿瘤作用，因此提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物对融合基因或该多肽均呈阳性反应。
• FGFR INHIBITOR AND MEDICAL APPLICATION THEREOF
  申请人：CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd.

  公开号：EP3670513A1

  公开（公告）日：2020-06-24

  Provided is a FGFR inhibitor, designating a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided is the application of a drug for treating solid tumors, such as FGFR related diseases.

  提供了一种 FGFR 抑制剂，指定由式 (I) 代表的化合物或其药学上可接受的盐。 还提供了一种用于治疗实体瘤（如 FGFR 相关疾病）的药物。
• Methods for treating cancer by inhibiting FGFR3/TACC3 fusion protein
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：US10004739B2

  公开（公告）日：2018-06-26

  The present invention aims to elucidate a polynucleotide as a novel responsible gene for cancer and aims to thus provide a method for detecting the polynucleotide and a polypeptide encoded by the polynucleotide and a detection kit, a probe set, and a primer set for the detection. The present invention also aims to provide a pharmaceutical composition for treating cancer. The method detects a fusion gene composed of a portion of an FGFR3 gene and a portion of a TACC3 gene or a fusion protein encoded by the fusion gene. The primer set, the probe set, or the detection kit comprises a sense primer and a probe set designed from the portion encoding FGFR3 and an antisense primer and a probe set designed from the portion encoding TACC3. Since an inhibitor of the polypeptide exhibits antitumor effect, a pharmaceutical composition for treating cancer which is positive for either the fusion gene or the polypeptide is provided.

  本发明旨在阐明一种多核苷酸是癌症的新型责任基因，从而提供一种检测该多核苷酸和由该多核苷酸编码的多肽的方法，以及用于检测的检测试剂盒、探针组和引物组。本发明还旨在提供一种治疗癌症的药物组合物。该方法可检测由 FGFR3 基因的一部分和 TACC3 基因的一部分组成的融合基因或由该融合基因编码的融合蛋白。引物组、探针组或检测试剂盒包括根据 FGFR3 编码部分设计的有义引物和探针组，以及根据 TACC3 编码部分设计的反义引物和探针组。由于该多肽的抑制剂具有抗肿瘤作用，因此提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物对融合基因或该多肽均呈阳性反应。