塞利洛尔 | 56980-93-9

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗心律失常药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 塞利洛尔
• 中文别名: 3-[3-乙酰-4-(2-羟基-3-叔丁氨基丙氧基)苯基]-1,1-二乙基脲；西利洛尔；塞利洛尔;盐酸塞利洛尔
• 英文名称: celiprolol
• 英文别名: 3-<3-Acetyl-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl>-1,1-diethylharnstoff；CPL；N'-(3-acetyl-4-(3-((1, 1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-N,N-diethylurea；N'-(3-acetyl-4-(3-((1,1-dimethylethyl)amino)-2-hydroxypropoxy)phenyl)-N,N-diethylurea；N-[3-acetyl-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)propoxy]-phenyl-N'-diethylurea；3-[3-acetyl-4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-1,1-diethylurea
• CAS: 56980-93-9
• 化学式: C₂₀H₃₃N₃O₄
• 分子量: 379.5
• InChiKey: JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  110-112°
• 沸点：
  586.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.114±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  90.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

一个标记有14C的剂量在48小时内被完全回收。肝脏的首过效应不明显。西利波洛尔只有很少一部分（1-3%）被代谢。

A 14C labelled dose was completely recovered within 48 hours. The first-pass effect in the liver is insignificant. Celiprolol is metabolized to a minor extent (1-3%).

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

25-30%。

25-30%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服剂量的吸收是迅速且一致的，但不完全（200毫克剂量的吸收率为55%，400毫克剂量的吸收率为74%），从胃肠道吸收。已经显示食物会显著影响西利洛尔的生物利用度，因此应避免在进食时服用西利洛尔。同时服用氯噻酮、氢氯噻嗪和茶碱也会降低西利洛尔的生物利用度。口服给药后，最大血药浓度在2到3小时之间达到。

Absorption of an oral dose is rapid and consistent but incomplete (55% for 200 mg dose and 74% for 400 mg dose) from the gastrointestinal tract. The bioavailability of celiprolol has been shown to be markedly affected by food and one should avoid administration of celiprolol with food. Coadministration of chlorthalidone, hydrochlorothiazide and theophylline also reduces the bioavailability of celiprolol. Following oral dosing, maximal blood concentrations are reached between 2 and 3 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布体积为4.5L/kg。塞利普洛尔具有亲水性，不能穿过血脑屏障。与血浆蛋白的结合率大约为25-30%。

The distribution volume is 4.5L/kg. Celiprolol is hydrophilic and does not cross the blood-brain barrier. The binding to plasma proteins is about 25-30%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

通过肾脏和非肾脏排泄途径清除。对于肌酐清除率低于每分钟15毫升的患者，不推荐使用Celiprolol。

Cleared by both renal and non-renal excretory pathways. Celiprolol is not recommended for patients with creatinine clearance less than 15 mL per minute.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36/37/39
• 危险类别码：
  R36/37/38

制备方法与用途

盐酸塞利洛尔概述

盐酸塞利洛尔（celiprolol hydrochloride），化学名为N'-[3-乙酰基-4-(3-叔丁胺基-2-羟基丙氧基)苯基]-N，N-二乙基脲盐酸盐。由法国Sanofi-Aventis公司研发，于1983年首次在奥地利上市。该药物具有高度的心脏选择性，并部分激动β2受体，同时有一定的α2受体阻滞作用。不良反应较少且较轻。

尽管合成工艺的研究报道较多，起始原料及合成路线大多相同，在生产成本和工艺的环境污染方面仍有待改进。塞利洛尔能够高选择性地与心肌细胞膜上的β1受体结合，其亲和力比支气管和血管平滑肌中的β2受体强20～30倍。它能降低休息或运动时的心率和心输出量，在运动时还能降低收缩压，并抑制异丙肾上腺素诱导的心动过速。

药物作用及临床应用

塞利洛尔又名塞利心安、二乙脲心安，是一种高选择性β受体阻滞剂。通过阻断β1受体，扩张血管并降低血压。它能高选择性地与心肌细胞膜上的β1受体结合，并具有较强的亲和力，比支气管和血管平滑肌中的β2受体强20～30倍。

塞利洛尔能够降低休息或运动时的心率和心输出量，在运动时降低收缩压，并抑制异丙肾上腺素诱导的心动过速。它不能逆转健康者β2受体介导的异丙肾上腺素的血管舒张效应，具有内在拟交感活性，不会增加呼吸道阻力，扩张外周血管以改善血液循环。

塞利洛尔没有膜稳定作用，不抑制心肌收缩力，与其他无内源拟交感活性的β受体阻滞剂相比，引起窦性心动过缓的可能性较小。适用于治疗轻中度高血压。

药动学研究

盐酸塞利洛尔在体内的吸收与剂量相关。高剂量可增加吸收量，血浆半衰期（t1/2）约为4~5小时，静脉给药约50%，口服给药约10~15%。3天内主要通过尿液排泄，其余部分通过肠道排出。

肾功能降低的患者清除率会下降，用药剂量应减少；肝硬化患者的生物利用度降低而清除率增加，用药量应适当增加。

用法用量

成人每日一次，每次服用100～300毫克，早晨服药。治疗剂量个体差异较大，需逐步调整以达到最佳效果。长期用药时不可突然停药。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  塞利洛尔 在 盐酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 1.5h， 以80%的产率得到盐酸塞利洛尔
  参考文献：
  名称：

  盐酸塞立洛尔的新工艺改进

  摘要：

  采用新方法合成了一种β受体阻滞剂盐酸塞利洛尔。将描述这一新工艺如何提供优于现有工艺的独特优势。

  DOI：

  10.1021/op000297l
• 作为产物：
  描述：

  2-羟基-5-硝基苯乙酮 在 palladium 10% on activated carbon 、 苄基三乙基氯化铵 、 氢气 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 20.0~75.0 ℃ 、137.9 kPa 条件下， 反应 70.0h， 生成 塞利洛尔
  参考文献：
  名称：

  盐酸塞立洛尔的新工艺改进

  摘要：

  采用新方法合成了一种β受体阻滞剂盐酸塞利洛尔。将描述这一新工艺如何提供优于现有工艺的独特优势。

  DOI：

  10.1021/op000297l

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED PYRROLOTRIAZINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] PYRROLOTRIAZINES À SUBSTITUTION SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2015091156A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  This invention relates to novel sulfoximine substituted pyrrolotriazine derivatives of formula wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1 a or MNK1 b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1 a or MNK1 b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的噻氧亚胺取代吡咯三嗪衍生物，其化学式中Ar、R1和R2的定义如描述和权利要求中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1 a或MNK1 b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1 a或MNK1 b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR UNE SULFOXIMINE DESTINÉES À DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2015169677A1

  公开（公告）日：2015-11-12

  The application relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I) wherein Ar, R1, R2 and R3 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  该申请涉及式(I)的新型磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1、R2和R3如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有相同化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。