塞利尼索 | 1393477-72-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 跨膜转运体(Transmembrane Transporters)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 塞利尼索
• 中文别名: Selinexor(KPT-330)抑制剂；KPT-330(进口产品)；KPT330,塞利尼索；双(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]-,2-(2-吡嗪基)酰肼,(2Z)-；2-丙烯酸,3-[3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]-,2-(2-吡嗪基)酰肼,(2Z)-；KPT-33
• 英文名称: selinexor
• 英文别名: KPT-330；(2Z)-3-{3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl}-N’-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide；Selinexor；(Z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-N'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide
• CAS: 1393477-72-9
• 化学式: C₁₇H₁₁F₆N₇O
• 分子量: 443.311
• InChiKey: DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N

物化性质

• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO（至少25mg/ml）。或乙醇（至少25mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  97.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  12

ADMET

代谢

Selinexor 通过 CYP3A4、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶和谷胱甘肽 S-转移酶进行代谢，尽管在已发表的文献中尚未对代谢物轮廓进行特征描述。尿和血浆中的主要代谢物是葡萄糖醛酸苷结合物。

Selinexor is known to be metabolized through CYP3A4, UDP‐glucuronosyltransferases, and glutathione S-transferases although the metabolite profile has yet to be characterized in published literature. The primary metabolites found in urine and plasma are glucuronide conjugates.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Selinexor与血浆蛋白的结合率为95%。

Selinexor is 95% bound to plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

一个80毫克的塞利尼克斯剂量可以产生平均Cmax为680纳克/毫升，平均AUC为5386纳克*小时/毫升。这种关系在3-85毫克/平方米的剂量范围内是成比例的，涵盖了批准剂量的0.06-1.8倍的范围。FDA的官方标签报告Tmax为4小时，但第一阶段研究发现范围在2-4小时。无论是高脂肪还是低脂肪餐，与食物一起服用塞利尼克斯会使AUC增加大约15-20%，但这预计在临床上不会显著。

A single 80 mg dose of selinexor produces a mean Cmax of 680 ng/mL and a mean AUC of 5386 ng*h/mL. This relationship is dose proportion over the range of 3-85 mg/m₂ which encompasses the range of 0.06-1.8 times the approved dosage. The official FDA labeling reports the Tmax as 4 hours but phase 1 studies have found a range of 2-4 hours. Administering selinexor with food, either a high or low fat meal, results in an increase in the AUC of approximately 15-20% but this is not expected to be clinically significant.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

平均表观分布容积为125升。一项第一阶段的研究报告称，在其调查食物和配方影响时，平均表观分布容积范围为每千克1.9-2.9升。

The mean apparent volume of distribution is 125 L. A phase 1 study reported mean apparent volumes of distribution ranging from 1.9-2.9 L/kg in their investigation of food and formulation effects.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

Selinexor 的平均表观清除率为 17.9 升/小时。

Selinexor has a mean apparent clearance of 17.9 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

简介

2019年7月，塞利尼索（商品名：Xpovio）在美国获批上市，成为全球首款且唯一的选择性核输出抑制剂。随后，该药物相继在以色列、英国和欧盟国家获得批准。

作用机制

与现有治疗药物的机制不同，塞利尼索通过与XPO1结合，阻断肿瘤抑制蛋白与致癌蛋白的出核转运，使肿瘤抑制蛋白聚集在细胞核内并激活抑癌蛋白发挥作用。同时，它还会阻止抑制蛋白进入细胞质，导致致癌蛋白无法正常发挥功能。双重作用下，促使肿瘤细胞凋亡，为抑制肿瘤生长提供了额外的安全保障。

副作用

塞利尼索常见的副作用包括疲倦、贫血和瘀伤或出血，发烧、感染及感冒或流感症状，低钠水平、恶心、呕吐和食欲不振，腹泻、便秘以及体重减轻、呼吸急促等。

生物活性

Selinexor (KPT-330, ATG-010) 是一种口服生物有效的选择性CRM1抑制剂。在临床试验中表现出良好的效果。

靶点

Target	Value
CRM1	Cell-free assay

体外研究

KPT-330作为KPT-185的临床候选药，对T-ALL细胞的存活具有相似的作用效果，并迅速引发凋亡反应。此外，该药物还能够降低MOLT-4、Jurkat、HBP-ALL、KOPTK-1、SKW-3和DND-41细胞系的生长，IC50值在34-203 nM之间。

体内研究

在体内试验中，KPT-330显著抑制T-ALL细胞（MOLT-4）和AML细胞（MV4-11）的生长，对正常造血细胞几乎没有毒性。此外，在含有弥漫性人类多发性骨髓瘤（MM）骨损害的SCID小鼠模型中，通过治疗可抑制MM诱导的骨溶解，并延长其寿命。同时，KPT-330通过抑制RANKL诱导的NF-κB和NFATc1，直接损害破骨细胞形成和骨吸收作用，对成骨细胞和BMSCs的影响极低。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  丁二酸 、 塞利尼索 反应 4.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] CO-CRYSTAL FORMS OF SELINEXOR
  [FR] FORMES CO-CRISTALLINES DE SELINEXOR

  摘要：

  本发明涉及selinexor共晶形式；更具体地涉及以琥珀酸为共晶剂的两种共晶形式和以香草醛为共晶剂的共晶形式。本公开还涉及制备selinexor共晶形式的方法。此外，本发明还涉及包含selinexor共晶形式的药物组合物和使用selinexor共晶形式治疗疾病的方法。

  公开号：

  WO2020191140A1
• 作为产物：
  描述：

  3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑 在 水 、 potassium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 9.75h， 生成 塞利尼索
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF SELINEXOR AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
  [FR] NOUVELLES FORMES CRISTALLINES DE SÉLINEXOR ET LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION

  摘要：

  本公开涉及Selinexor的固态形式，其制备过程以及其制备的制药组合物。

  公开号：

  WO2018129227A1

文献信息

• [EN] HYDRAZIDE CONTAINING NUCLEAR TRANSPORT MODULATORS AND USES THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS DE TRANSPORT NUCLÉAIRE CONTENANT DE L'HYDRAZIDE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：KARYOPHARM THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2013019548A1

  公开（公告）日：2013-02-07

  The invention generally relates to nuclear transport modulators, e.g., CRM1 inhibitors, and more particularly to a compound represented by structural formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the values and alternative values for the variables are as defined and described herein. The invention also includes the synthesis and use of a compound of structural formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or composition thereof, e.g., in the treatment, modulation and/or prevention of physiological conditions associated with CRM1 activity.

  这项发明通常与核运输调节剂有关，例如CRM1抑制剂，更具体地涉及一种由结构式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中变量的值和备选值如本文所定义和描述。该发明还包括合成和使用结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐或组合物，例如在与CRM1活性相关的生理状况的治疗、调节和/或预防中的应用。
• [EN] METHODS OF PROMOTING WOUND HEALING USING CRM1 INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PROMOTION DE LA CICATRISATION D'UNE PLAIE À L'AIDE D'INHIBITEURS DE CRM1
  申请人：KARYOPHARM THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2014144772A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  The invention generally relates to the use of nuclear transport modulators, e.g., CRM1 inhibitors, and more particularly to a compound represented by structural formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A, X, R1, R2 and n are as defined and described herein, in a method for promoting wound healing in a subject.

  该发明通常涉及核转运调节剂的使用，例如CRM1抑制剂，更具体地涉及一种由结构式（I）表示的化合物或其药学上可接受的盐，在促进受试者伤口愈合的方法中，其中环A、X、R1、R2和n如本文所定义和描述。
• ANTIPROLIFERATIVE COMPOUNDS AND SECOND ACTIVE AGENTS FOR COMBINED USE
  申请人：Celgene Corporation

  公开号：US20200215060A1

  公开（公告）日：2020-07-09

  Provided herein are methods of using 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile, or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a second active agent for treating, preventing or managing multiple myeloma. The second active agent is one or more of a BTK inhibitor, an mTOR inhibitor, a PIM inhibitor, an IGF-1R inhibitor, an MEK inhibitor, an XPO1 inhibitor, a DOT1L inhibitor, an EZH2 inhibitor, a JAK2 inhibitor, a BRD4 inhibitor, a PLK 1 inhibitor, an NEK2 inhibitor, an AURKB inhibitor, a BIRC5 inhibitor, a BET inhibitor, or a DNA methyltransferase inhibitor.

  本文提供了使用4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈，或其对映体、对映体混合物、互变异构体或其药学上可接受的盐，与第二活性剂结合用于治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法。第二活性剂是BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF-1R抑制剂、MEK抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BRD4抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、BIRC5抑制剂、BET抑制剂或DNA甲基转移酶抑制剂中的一个或多个。
• 一种Selinexor原料药的合成方法
  申请人：广州市闻皓生物科技有限公司

  公开号：CN106831731B

  公开（公告）日：2019-11-08

  本发明提供了一种Selinexor原料药的合成方法，包括以下步骤：将化合物6、二氯甲烷和乙酸乙酯混合，在低温下加入化合物4、T3P和DIPEA，反应后加入水和乙酸乙酯，分液、有机相蒸干得到化合物7粗品；将化合物7、冰醋酸和碘化钠混合，升温，反应；反应后，降温、加入水和二氯甲烷，经静置分层、有机相洗涤，干燥后蒸馏得到化合物8；将化合物1、DBACO、DMF混合后，滴加化合物8的DMF溶液，反应；反应完毕后，加入水和乙酸乙酯，有机相蒸干后重结晶得到化合物5。本发明的合成方法，克服了传统的合成工艺容易产生反式的杂质的问题，减少了合成步骤，提高了收率，为Selinexor原料药的合成提供了一种新的工艺。
• [EN] POLYMORPHS OF SELINEXOR<br/>[FR] FORMES POLYMORPHES DE SELINEXOR
  申请人：KARYOPHARM THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016025904A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  The present invention relates to crystalline forms of the compound represented by Structural Formula I, and compositions comprising crystalline forms of the compound represented by Structural Formula I described herein. The crystalline forms of the compound of Structural Formula I and compositions comprising the crystalline forms of the compound of Structural Formula I provided herein, in particular, single crystalline Form A, can be incorporated into pharmaceutical compositions, which can be used to treat various disorders associated with CRM1 activity, including cancer. Also described herein are methods for preparing the compound of Structural Formula I and its single crystalline forms.

  本发明涉及由结构式I所表示的化合物的晶体形式，以及包括所述结构式I所表示的化合物的晶体形式的组合物。特别地，所述结构式I的化合物的晶体形式和包含所述结构式I的化合物的晶体形式的组合物，尤其是单晶形式A，可以被纳入制药组合物中，用于治疗与CRM1活性相关的各种疾病，包括癌症。本文还描述了制备结构式I化合物及其单晶形式的方法。