pamiparib | 1446261-44-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: pamiparib
• 英文别名: BGB-290；(R)-2-fluoro-10a-methyl-7,8,9,10,10a,11-hexahydro-5,6,7a,11-tetraazacyclohepta[def]cyclopenta[a]fluoren-4(5H)-one；Pamiparib；(2R)-14-fluoro-2-methyl-6,9,10,19-tetrazapentacyclo[14.2.1.02,6.08,18.012,17]nonadeca-1(18),8,12(17),13,15-pentaen-11-one
• CAS: 1446261-44-4
• 化学式: C₁₆H₁₅FN₄O
• 分子量: 298.32
• InChiKey: DENYZIUJOTUUNY-MRXNPFEDSA-N

物化性质

• 密度：
  1.68±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:20.0(最大浓度 mg/mL);67.04(最大浓度 mM)DMF:PBS (pH 7.2) (1:10):0.09(最大浓度 mg/mL);0.3(最大浓度. mM)DMSO:40.83(最大浓度 mg/mL);136.88(最大浓度 mM)乙醇:45.0(最大浓度 mg/mL);150.84(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  60.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Pamiparib（BGB-290）是一种有效的PARP1和PARP2选择性抑制剂，IC50分别为0.83 nM和0.11 nM。相较于其他PARP酶，它对PARP1和PARP2具有高度的选择性。

靶点

Target	Value
PARP2	0.11 nM
(Cell-free assay)
PARP1	0.83 nM
(Cell-free assay)

体外研究

BGB-290具有有效的DNA诱捕活性，IC50为13 nM。在细胞实验中，它可抑制胞内PAR的形成，IC50为0.24 nM。

体内研究

在携有BRCA1突变的MDA-MB-436乳腺癌异种移植瘤模型中，口服给予BGB-290可以引起时间和剂量依赖性的PARylation抑制作用，这一抑制作用与肿瘤内药物浓度相关。此外，在患者活检所衍生的小细胞肺癌模型中，BGB-290与其他化学疗法相结合具有有效活性。

在C57小鼠中，BGB-290能显著地穿透到脑组织中。通过口服途径给药，BGB-290在大脑中的暴露量是血浆中的约20%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  pamiparib 在 磷酸 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 2.4h， 以79%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF SALTS OF FUSED TERA OR PENTA-CYCLIC DIHYDRODIAZEPINOCARAZOLONES, AND USES THEREOF
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE SELS DE DIHYDRODIAZÉPINOCARAZOLONES TÉRA-CYCLIQUES OU PENTA-CYCLIQUES FUSIONNÉS, ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本文披露了(R)-2-氟-10a-甲基-7、8、9、10、10a、11-六氢-5、6、7a、11-四氮杂环庚[def]环戊[α]芴-4(5H)-酮的盐，以及其晶体形式（多晶形）。本文还披露了制备这些晶体形式的方法，以及在治疗对PARP抑制敏感的癌症中使用至少其中一种晶体形式的方法，特别是与BRCA1/2突变活性或其他HR缺陷相关的癌症。

  公开号：

  WO2018157794A1
• 作为产物：
  描述：

  D-脯氨酸 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 sodium tetrahydroborate 、 copper(l) iodide 、 正丁基锂 、 氯化亚砜 、 甲烷磺酸 、 hydrazine hydrate 、 二异丁基氢化铝 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 二异丙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 zinc dibromide 、 四甲基胍 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 73.0h， 生成 pamiparib
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Pamiparib (BGB-290), a Potent and Selective Poly (ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitor in Clinical Development

  摘要：

  Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) plays a significant role in DNA repair responses; therefore, this enzyme is targeted by PARP inhibitors in cancer therapy. Here we have developed a number of fused tetra- or pentacyclic dihydrodiazepinoindolone derivatives with excellent PARP enzymatic and cellular PARylation inhibition activities. These efforts led to the identification of pamiparib (BGB-290, 139), which displays excellent PARP-1 and PARP-2 inhibition with IC₅₀ of 1.3 and 0.9 nM, respectively. In a cellular PARylation assay, this compound inhibits PARP activity with IC₅₀ = 0.2 nM. Cocrystal of pamiparib shows similar binding sites with PARP with other PARP inhibitors, but pamiparib is not a P-gp substrate and shows excellent drug metabolism and pharmacokinetics (DMPK) properties with significant brain penetration (17-19%, mice). The compound is currently being investigated in phase III clinical trials as a maintenance therapy in platinum-sensitive ovarian cancer and gastric cancer.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01346

文献信息

• [EN] SOLID STATE FORMS OF PAMIPARIB AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF<br/>[FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE PAMIPARIB ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION
  申请人：TEVA CZECH IND S R O

  公开号：WO2021046014A1

  公开（公告）日：2021-03-11

  The present disclosure encompasses solid state forms of Pamiparib, including crystalline polymorphs of Pamiparib, co-crystals and salts of Pamiparib, as well as processes for preparation thereof, and pharmaceutical compositions thereof.

  本公开涵盖了Pamiparib的固态形式，包括Pamiparib的结晶多形态、Pamiparib的共晶和盐，以及其制备方法和药物组合物。
• [EN] FUSED TETRA OR PENTA-CYCLIC DIHYDRODIAZEPINOCARBAZOLONES AS PARP INHIBITORS<br/>[FR] DIHYDRODIAZÉPINOCARBAZOLONES TÉTRA OU PENTACYCLIQUES FUSIONNÉS À UTILISER EN TANT QU'INHIBITEURS DE PARP
  申请人：BEIGENE LTD

  公开号：WO2013097225A1

  公开（公告）日：2013-07-04

  Provided are certain fused tetra or penta-cyclic compounds and salts thereof, compositions thereof, and methods of use thereof.

  提供了某些融合的四环或五环化合物及其盐、组合物和使用方法。
• FUSED TETRA OR PENTA-CYCLIC DIHYDRODIAZEPINOCARBAZOLONES AS PARP INHIBITORS
  申请人：BEIGENE, LTD.

  公开号：US20150175617A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  Provided are certain fused tetra or penta-cyclic compounds and salts thereof, compositions thereof, and methods of use thereof.

  提供了某些融合的四环或五环化合物及其盐，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] TREATMENT CANCERS USING COMBINATION COMPRISING PARP INHIBITORS<br/>[FR] TRAITEMENT DE CANCERS À L'AIDE D'UNE COMBINAISON COMPRENANT DES INHIBITEURS DE PARP
  申请人：BEIGENE LTD

  公开号：WO2018059437A1

  公开（公告）日：2018-04-05

  Disclosed herein is a method for the prevention, delay of progression or treatment of cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a PARP inhibitor, particularly, (R) -2-fluoro-10a-methyl-7, 8, 9, 10, 10a, 11-hexahydro-5, 6, 7a, 11-tetraazacyclohepta [def] cyclopenta [a] fluoren-4 (5H) -one, a sesqui-hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an immune checkpoint inhibitor or a chemotherapeutic agent. Also, disclosed a pharmaceutical combination comprising a PARP inhibitor, particularly, (R) -2-fluoro-10a-methyl-7, 8, 9, 10, 10a, 11-hexahydro-5, 6, 7a, 11-tetraazacyclohepta [def] cyclopenta [a] fluoren-4 (5H) -one, a sesqui-hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an immune checkpoint inhibitor, or a chemotherapeutic agent and the use thereof.

  本文公开了一种用于预防、延缓癌症进展或治疗受试者的方法，包括向需要该药物的受试者施用PARP抑制剂，特别是(R)-2-氟-10a-甲基-7、8、9、10、10a、11-六氢-5、6、7a、11-四氮杂环庚[def]环戊[a]芴-4(5H)-酮、其半水合物或其药学上可接受的盐，与免疫检查点抑制剂或化学治疗药物联合使用。同时，本文还公开了一种药物组合，包括PARP抑制剂，特别是(R)-2-氟-10a-甲基-7、8、9、10、10a、11-六氢-5、6、7a、11-四氮杂环庚[def]环戊[a]芴-4(5H)-酮、其半水合物或其药学上可接受的盐，与免疫检查点抑制剂或化学治疗药物联合使用，以及其使用方法。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING PARP INHIBITOR, CRYSTALLINE FORMS, AND USES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEUR DE PARP, FORMES CRISTALLINES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：BEIGENE LTD

  公开号：WO2017032289A1

  公开（公告）日：2017-03-02

  Provided are a process for preparing a Parp1/2 inhibitor, i.e., (R)-2-fiuoro-10a-methyl-7,8,9,10,10a,11-hexahydro-5,6,7a,11-tetraazacyclohepta[def]cyclopenta[a]fluoren-4(5H)-one (hereinafter referred to as Compound A), crystalline forms (polymorphs) of Compound A or hydrate or solvate thereof, methods for preparing the crystalline forms, and the use thereof.

  提供了一种制备Parp1/2抑制剂的方法，即(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚[def]环五[α]芘-4(5H)-酮（以下简称化合物A）的过程，化合物A的晶体形式（多晶形）或其水合物或溶剂化物的制备方法以及其用途。