艾乐替尼 | 1256580-46-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 艾乐替尼
• 中文别名: 9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；1-羟基-2-(咪唑-1-基)-亚乙基-1,1-二磷酸一水化物；艾乐替尼(alectinib，CH542482)；艾乐替尼(alectinib，CH5424802)；9-乙基-6,11-二氢-6,6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-5H-苯并[B]咔唑-3-甲腈
• 英文名称: alectinib
• 英文别名: 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile；CH5424802；alecensa；9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
• CAS: 1256580-46-7
• 化学式: C₃₀H₃₄N₄O₂
• 分子量: 482.626
• InChiKey: KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  274-276°C
• 沸点：
  722.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.28
• 溶解度：
  溶于 DMSO（升温时溶解度高达 5 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  72.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

阿雷替尼通过CYP3A4代谢为其主要活性代谢物M4。M4随后再次通过CYP3A4代谢。阿雷替尼和M4在体内和体外表现出相似的活动性。体外研究表明，阿雷替尼不是P-gp的底物，而M4是。

Alectinib is metabolized by CYP3A4 to its major active metabolite M4. M4 is then further metabolized by CYP3A4. Both alectinib and M4 demonstrate similar in vivo and in vitro activity. In vitro studies suggest that alectinib is not a substrate for P-gp while M4 is.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在阿莱克替尼的预先注册试验中，肝酶ALT升高发生在多达50%的患者中，但高于正常上限5倍（ULN）的情况仅占1%至4%。阿莱克替尼治疗还常伴随碱性磷酸酶（47%）和胆红素（39%）的升高，但这些异常通常是轻到中度的，同时也是无症状和短暂的。临床上明显的黄疸性肝损伤是罕见的，但已有报道，至少有2%的接受阿莱克替尼治疗的患者因严重肝功能测试异常而提前停止治疗。这些事件的临床特征没有报道，并且自从其获得批准并更广泛使用以来，没有发表过归因于阿莱克替尼治疗的肝损伤案例。然而，这种药物的使用一直是有限的。因此，阿莱克替尼已被报道可引起临床上重要的肝损伤，需要停止用药，但损伤的临床特征尚未被明确定义，其与治疗的关系也没有被明确展示。

In preregistration trials of alectinib, ALT elevations occurred in up to 50% of patients, but values above 5 times the upper limit of normal (ULN) were found in only 1% to 4%. Alectinib therapy was also associated with frequent elevations in alkaline phosphatase (47%) and bilirubin (39%), but these abnormalities were usually mild-to-moderate in degree, as well as asymptomatic and transient in nature. Clinically apparent liver injury with jaundice was rare, but cases were reported and at least 2% of alectinib treated subjects discontinued therapy early because of severe liver test abnormalities. The clinical features of these episodes were not reported and, since its approval and more widescale use, there have been no published cases of liver injury attributable to alectinib therapy. Use of this agent, however, has been limited. Thus, alectinib has been reported to cause liver injury that can be clinically significant and require drug discontinuation, but the clinical features of the injury have not been well defined and their relationship to treatment not definitively shown.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

阿来替尼使用最常见的副作用（>5%）包括疲劳、便秘、水肿和肌肉痛。较少见的副作用包括肝毒性、间质性肺病（ILD）/肺炎、心动过缓、严重肌肉痛和肌酸磷酸激酶（CPK）升高以及胚胎-胎儿毒性。具有生育潜力的女性在阿来替尼治疗期间及最后一剂后的1周内应使用有效避孕措施。

The most common adverse reactions (>5%) associated with alectinib use were fatigue, constipation, edema, and myalgia. Less common effects associated with use were hepatotoxicity, interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis, bradycardia, severe myalgia and creatine phosphokinase (CPK) elevation, and embryo-fetal toxicity. Females of reproductive potential are advised to use effective contraception during treatment with alectinib and for 1 week following the final dose.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

阿雷替尼及其主要代谢物M4与人类血浆蛋白的结合率超过99%。

Alectinib and its major metabolite M4 are >99% bound to human plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

奥雷克替尼在进食条件下，给予ALK阳性非小细胞肺癌患者每天两次600毫克的剂量后，在4小时达到最大浓度。在进食状态下，奥雷克替尼的绝对生物利用度为37%。高脂肪、高热量餐后，单次口服600毫克奥雷克替尼剂量后，奥雷克替尼及其主要代谢物M4的总暴露量增加了3.1倍。

Alectinib reached maximal concentrations at 4 hours following administration of 600 mg twice daily under fed conditions in patients with ALK-positive NSCLC. The absolute bioavailability was 37% in the fed state. A high-fat, high-calorie meal increased the combined exposure of alectinib and its major metabolite M4 by 3.1-fold following oral administration of a single 600 mg dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

当进行放射性标记时，发现98%的放射性物质在粪便中，其中84%以未改变的阿雷替尼形式排泄，6%以M4形式排泄。在尿液中回收的放射性物质少于0.5%。

When radioactively labeled, 98% of radioactivity was found in feces with 84% of that amount excreted as unchanged alectinib and 6% as M4. Less than 0.5% was found to be recovered in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

4016 L

4016 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

阿雷替尼的表观清除率为81.9升/小时，M4的为217升/小时。

The apparent clearance is 81.9L/hr for alectinib and 217 L/hr for M4.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

艾乐替尼（alectinib，CH5424802）是一种有效的ALK抑制剂，在无细胞试验中IC50为1.9 nM，对L1196M突变型敏感。相比PF-02341066、NVP-TAE684和PHA-E429，其作用于ALK更具选择性。

溶解性

体外(25℃)：

• DMSO——2 mg/mL (4.14 mM)
• 水——<1 mg/mL (<1 mM)
• 乙醇——<1 mg/mL (<1 mM)

体内(25℃)：

• 30% PEG400/0.5% Tween80/5% 丙二醇——30 mg/mL。

体外研究

艾乐替尼（CH5424802）作用于ALK，为ATP竞争性抑制剂，解离常数(KD)为2.4 nM。它对ALK和L1196M具有强大的抑制效果，Ki分别为0.83 和1.56 nM。CH5424802能有效抑制表达EML4-ALK的NCI-H2228 NSCLC细胞中的自磷酸化作用，并且能够抑制STAT3和AKT的磷酸化而不会影响ERK1/2的磷酸化。该化合物完全抑制了STAT3在Tyr705位点上的磷酸化。CH5424802优先有效作用于表达EML4-ALK的NCI-H2228细胞，而不影响融合ALK的阴性NSCLC细胞系（如单层培养的HCC827、A549或NCI-H522）。它还能引起凋亡标记物caspase-3/7样激活。此外，该化合物能有效抑制含NPM-ALK融合蛋白的KARPAS-299和SR细胞生长，而不影响HDLM-2淋巴瘤细胞生长。CH5424802对KARPAS-299具有高度靶向选择性和更强的抗增殖活性；IC50为3 nM，抑制KDR IC50为1.4 μM。此外，该化合物还表现出良好的代谢稳定性。

靶点

Target	Value
ALK (F1174L) (Cell-free assay)	1 nM
ALK (Cell-free assay)	1.9 nM
ALK (R1275Q) (Cell-free assay)	3.5 nM

体内研究

艾乐替尼口服处理能有效抑制肿瘤生长，作用呈剂量依赖性。ED50为0.46 mg/kg。以20 mg/kg剂量给药时可迅速导致肿瘤体积减少168%，并在第28天后每个鼠的肿瘤体积均小于30 mm³。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  艾乐替尼 在 盐酸 、 甲烷 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 水 、 丁酮 为溶剂， 反应 1.0h， 以84.38%的产率得到艾乐替尼盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN INTERMEDIATE OF ALECTINIB
  [FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN INTERMÉDIAIRE D'ALECTINIB

  摘要：

  本发明提供了一种制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的新型方法，该化合物为公式(I)中的关键中间体，公式(I)是合成Alectinib或其盐的关键中间体。

  公开号：

  WO2019038779A1
• 作为产物：
  描述：

  9-ethynyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以25%的产率得到艾乐替尼
  参考文献：
  名称：

  高选择性，口服活性和有效的间变性淋巴瘤激酶抑制剂（CH5424802）的设计与合成

  摘要：

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）受体酪氨酸激酶被认为是人类癌症，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）的有吸引力的治疗靶标。我们以前的研究表明，6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5 H-苯并[ b ]咔唑支架的8,9侧链会严重影响激酶的选择性，细胞活性和代谢稳定性。在这项工作中，我们优化了侧链，并确定了具有高度选择性，口服活性且有效的ALK抑制剂CH5424802（18a）作为临床候选药物。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2011.12.021

文献信息

• Late-Stage Carbon Isotope Exchange of Aryl Nitriles through Ni-Catalyzed C–CN Bond Activation
  作者：Sean W. Reilly、Yu-hong Lam、Sumei Ren、Neil A. Strotman

  DOI：10.1021/jacs.1c01454

  日期：2021.3.31

  strategy employs labeled Zn(CN)2 to facilitate enrichment using the nonlabeled parent compound as the starting material, eliminating de novo synthesis for precursor development. A broad substrate scope encompassing multiple pharmaceuticals is disclosed, including the preparation of [14C] belzutifan to illustrate the exceptional functional group tolerance and utility of this labeling approach. Preliminary

  描述了使用 Ni 膦催化剂和 BPh 3与芳基、杂芳基和烯基腈进行13 CN 和14 CN 交换的简便一锅法。这种后期碳同位素交换 (CIE) 策略采用标记的 Zn(CN) 2来促进使用未标记的母体化合物作为起始材料的富集，从而消除了前体开发的从头合成。公开了涵盖多种药物的广泛底物范围，包括制备 [ 14 C] belzutifan 以说明这种标记方法的特殊官能团耐受性和实用性。初步实验和计算研究表明路易斯酸 BPh 3对氧化加成步骤并不重要，而是在促进 Ni 上的 CN 交换方面发挥作用。这种 CIE 方法显着减少了制备用于临床开发的14 C 标记示踪剂所涉及的合成步骤和放射性废物。
• [EN] COMBINATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY AND AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE PAR RÉCEPTEUR ANTIGÉNIQUE CHIMÉRIQUE ET DÉRIVÉS D'AMINO PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016164580A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a BTK inhibitor, e.g., an amino pyrimidine derivative described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  这项发明提供了用于治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过给予包含本文所述的CD19 CAR的重组T细胞，结合一种BTK抑制剂，例如，本文所述的氨基嘧啶衍生物。该发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINECOMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143994A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: and tautomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2 and R3 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  提供以下式I的化合物：及其互变异构体和药用可接受的盐和溶剂化物，其中R1、R2和R3具有说明书中给出的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可通过RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和失调。
• TETRACYCLIC COMPOUND
  申请人：Kinoshita Kazutomo

  公开号：US20120083488A1

  公开（公告）日：2012-04-05

  A compound represented by the general Formula (I) below, or a salt or solvate thereof, which is useful as an ALK inhibitor, and is useful for prophylaxis or treatment of a disease accompanied by abnormality in ALK, for example, cancer, cancer metastasis, depression or cognitive function disorder: (meanings of the symbols that are included in the formula are as given in the specification).

  一种由下面的一般式（I）表示的化合物，或其盐或溶剂化物，可用作ALK抑制剂，对于伴有ALK异常的疾病的预防或治疗是有用的，例如癌症、癌症转移、抑郁症或认知功能障碍（方程式中包含的符号的含义如规范中所述）。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRAZINE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ANDREWS STEVEN W

  公开号：WO2018136661A1

  公开（公告）日：2018-07-26

  Provided herein are compounds of the Formula I: and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in which A, B, D, E, X1, X2, X3 and X4 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including diseases or disorders mediated by a RET kinase.

  本文提供了Formula I的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐或溶剂，其中A、B、D、E、X1、X2、X3和X4在规范中给出的含义，这些化合物是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括由RET激酶介导的疾病或紊乱。