tert-butyl 6-cyano-2-(2-(4-ethyl-3-(4-morpholinopiperidin-1-yl)-phenyl)propan-2-yl)-1H-indole-3-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: tert-butyl 6-cyano-2-(2-(4-ethyl-3-(4-morpholinopiperidin-1-yl)-phenyl)propan-2-yl)-1H-indole-3-carboxylate
• 英文别名: Alectinib intermediate；tert-butyl 6-cyano-2-[2-[4-ethyl-3-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)phenyl]propan-2-yl]-1H-indole-3-carboxylate
• 化学式: C₃₄H₄₄N₄O₃
• 分子量: 556.748
• InChiKey: ULNYFVQKXJYKEQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.6
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  81.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 6-cyano-2-(2-(4-ethyl-3-(4-morpholinopiperidin-1-yl)-phenyl)propan-2-yl)-1H-indole-3-carboxylate 在 polyphosphoric acid 作用下， 以89 %的产率得到艾乐替尼
  参考文献：
  名称：

  一种阿雷替尼的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种阿雷替尼的制备方法，包括如下步骤： (1)中间体2与中间体3通过Ullmann反应，得到中间体4。本发明制备方法路线简短，成本低，反应条件温和，收率高，适合工业化生产。

  公开号：

  CN115677659A
• 作为产物：
  描述：

  2-溴-1-(4-乙基苯基)-2-甲基-1-丙酮 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 sodium dithionite 、 甲烷磺酸 、 allylchloro[1,3-bis(2,6-di-isopropylphenyl)imidazol-2-ylidine]palladium(II) 、 水 、 sodium hexamethyldisilazane 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 magnesium chloride 、 zinc dibromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 14.5h， 生成 tert-butyl 6-cyano-2-(2-(4-ethyl-3-(4-morpholinopiperidin-1-yl)-phenyl)propan-2-yl)-1H-indole-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN INTERMEDIATE OF ALECTINIB
  [FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN INTERMÉDIAIRE D'ALECTINIB

  摘要：

  本发明提供了一种制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的新型方法，该化合物为公式(I)中的关键中间体，公式(I)是合成Alectinib或其盐的关键中间体。

  公开号：

  WO2019038779A1

文献信息

• METHOD FOR PREPARING ALECTINIB
  申请人：SUZHOU MIRACPHARMA TECHNOLPGY CO., LTD.

  公开号：US20170247352A1

  公开（公告）日：2017-08-31

  A method for preparing Alectinib (Alectinib, I), comprising the preparation steps: subjecting 6-cyano-1H-indole-3-carboxylate and 4-ethyl-3-(4-morpholine-4-yl-piperidine-1-yl)-α,α-dimethylbenzyl alcohol to condensation, hydrolyzing and cyclization reaction so as to prepare Alectinib (I). The preparation method has easily available raw materials and a simple process, and is economical and environmentally friendly and suitable for industrial production.

  一种制备阿雷替尼（Alectinib, I）的方法，包括以下制备步骤：将6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸酯和4-乙基-3-(4-吗啡啉-4-基哌啶-1-基)-α,α-二甲基苄醇进行缩合、水解和环化反应，以制备阿雷替尼（I）。该制备方法具有原料易得、工艺简单、经济环保且适合工业生产的特点。
• 一种艾乐替尼的制备方法
  申请人：湖南博奥德药业有限公司

  公开号：CN107033124B

  公开（公告）日：2019-09-20

  本发明公开了一种艾乐替尼的制备方法。该方法将2‑4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯进行还原反应；将得到的2‑4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙醛与2,2‑二氯乙酸叔丁酯进行加成重排反应；将得到的3‑氯‑4‑4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯与间氨基苯甲腈进行取代反应；将得到的3‑(3‑氰基苯氨基)‑4‑4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯进行环化反应和水解反应；将得到的6‑氰基‑2‑2‑[4‑乙基‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸进行环化反应，得到艾乐替尼。该方法操作简化，成本较低，是一种绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。
• SYNTHESIS OF INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF ALK INHIBITOR
  申请人：XU YONG

  公开号：US20160257667A1

  公开（公告）日：2016-09-08

  The present disclosure provides a method for preparing a compound of formula XVII, comprising: (1) contacting a compound of formula XIV with a compound of formula 3 to obtain a compound of formula 2; and (2) contacting the compound of formula 2 with a compound of formula 4 to obtain a compound of formula XVII. The method is low toxicity, cheap, easy to get, environmentally and friendly, and is economical and industrially applicable.

  本公开提供了一种制备化合物XVII的方法，包括：(1)将化合物XIV与化合物3接触以获得化合物2；(2)将化合物2与化合物4接触以获得化合物XVII。该方法毒性低、成本便宜、易获取、环保友好、经济实用，可在工业上应用。
• METHOD OF PRODUCING TETRACYCLIC COMPOUND
  申请人：CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA

  公开号：EP3848361A1

  公开（公告）日：2021-07-14

  This invention relates to a method for manufacturing 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile, and is industrially preferable, allowing an objective substance to be obtained in high yield more safely and easily than the conventional method.

  本发明涉及一种制造 9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的方法，与传统方法相比，该方法能够更安全、更容易地高产率获得目标物质，在工业上具有优越性。
• Novel tetracyclic benzo[b]carbazolones as highly potent and orally bioavailable ALK inhibitors: Design, synthesis, and structure—activity relationship study
  作者：Xiaolong Jiang、Ji Zhou、Jing Ai、Zilan Song、Xia Peng、Li Xing、Yong Xi、Junfeng Guo、Qizheng Yao、Jian Ding、Meiyu Geng、Ao Zhang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2015.10.005

  日期：2015.11

  Four series of tetracyclic benzo[b]carbazolone compounds possessing more rotatable bonds and higher molecular flexibility were designed by either inserting a linker within the C8-side chain or by opening the middle ketone ring on the basis of compound 5 (Alectinib, CH5424802). Compound 15b was identified showing nearly identical high potency against both wild-type and the gatekeeper mutant ALK kinase (3.4 vs 3.9 nM). This compound has favorable PK profile with an oral bioavailability of 67.1% in rats. Moreover, compound 15b showed significant growth inhibition against ALK driven cancer cells and KARPAS-299 xenograft model. (C) 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.