N-[(1,2-二氢-4,6-二甲基-2-氧代-3-吡啶基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-4-甲基-4'-(4-吗啉基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺 | 1403254-99-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[(1,2-二氢-4,6-二甲基-2-氧代-3-吡啶基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-4-甲基-4'-(4-吗啉基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
• 中文别名: 化合物EPZ6438；他泽司他；含人PRC2的野生型EZH2抑制剂；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉-4-基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
• 英文名称: tazemetostat
• 英文别名: EPZ-6438；N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-4-methyl-4'-(morpholinomethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide；E7438；N-[(1,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-3-pyridinyl)methyl]-5-[ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-4-methyl-4’-(4-morpholinylmethyl)[1,1’-biphenyl]-3-carboxamide；N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino)-4-methyl-4’-(morpholinomethyl)-[1,1 ‘-biphenyl]-3-carboxamide；tazverik；N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide
• CAS: 1403254-99-8
• 化学式: C₃₄H₄₄N₄O₄
• 分子量: 572.748
• InChiKey: NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >162°C (dec.)
• 沸点：
  750.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.163±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  83.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

他泽司他汀通过CYP3A4代谢为一种无活性的脱乙基代谢物和另一种未描述的无活性代谢物。

Tazemetostat is metabolized by CYP3A4 to an inactive desethyl metabolite and one other inactive metabolite not described.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

关于tazemetostat过量服用方面的数据并不容易获得。与tazemetostat最常见的不良反应包括疼痛、疲劳、恶心、食欲下降、呕吐和便秘。

Data regarding the presentation and management of tazemetostat overdoses are not readily available. The most common adverse reactions associated with tazemetostat are pain, fatigue, nausea, decreased appetite, vomiting, and constipation.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

他泽司他汀在血浆中与蛋白质的结合率为88%。

Tazemetostat is 88% protein bound in plasma.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

他泽司他汀800毫克，每天两次，会导致Cmax（最大血药浓度）为829ng/mL，Tmax（达到最大浓度的时间）为1-2小时，AUC（血药浓度-时间曲线下面积）为3340ng*h/mL。高脂肪、高热量餐对吸收没有显著影响。他泽司他汀的生物利用度为33%。

Tazemetostat 800mg twice daily leads to a C_max of 829ng/mL, with a T_max of 1-2 hours , and an AUC of 3340ng\*h/mL. Absorption is not significantly affected by a high fat, high calorie meal. Tazemetostat is 33% bioavailable.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

他泽司他汀在尿液中消除15%，在粪便中消除79%。

Tazemetostat is 15% eliminated in urine and 79% eliminated in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Tazemetostat的分布容积为1230升。

Tazemetostat has a volume of distribution of 1230L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

塔泽美托司他具有274L/h的明显总清除率。

Tazemetostat has an apparent total clearance of 274L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Tazemetostat (EPZ-6438, E7438) 是一种有效的、选择性EZH2抑制剂，在无细胞试验中Ki 和 IC50分别为2.5 nM和11 nM，比作用于EZH1的选择性高35倍，对14种其他HMT的选择性高达4,500多倍。

体外研究

EPZ-6438浓度依赖性地降低野生型或SMARCB1突变细胞中总体的H3K27Me3水平，并引起去除SMARCB1的MRT细胞系中强烈的抗增殖作用，IC50范围为32 nM至1000 nM。该化合物还促进神经元分化的基因表达和细胞周期抑制，同时抑制Hedgehog通路基因、MYC 和 EZH2。在几种EZH2突变体淋巴瘤细胞中，EPZ-6438的抗增殖作用被氢化泼尼松或地塞米松增强。

体内研究

皮下注射G401异种移植物的SCID小鼠体内，Tazemetostat (EPZ-6438) 引起肿瘤郁积，并在给药期间产生显著的肿瘤生长延迟，而对体重影响较小。

特征

口服生物可利用，为野生型和突变型EZH2的选择性抑制剂。目前处于临床Ⅱ期试验阶段，用于治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺	5-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-2-methylbenzamide	1403257-80-6	C23H30BrN3O3	476.413
  ——	5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-4-methyl-4'-(morpholinomethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid	——	C26H34N2O4	438.567
  ——	methyl 5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-4-methyl-4'-(morpholinomethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate	——	C27H36N2O4	452.594

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	4-((3’-(((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-5’-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)morpholine 4-oxide	1403256-09-6	C34H44N4O5	588.747

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[(1,2-二氢-4,6-二甲基-2-氧代-3-吡啶基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-4-甲基-4'-(4-吗啉基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以58%的产率得到4-((3’-(((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-5’-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)morpholine 4-oxide
  参考文献：
  名称：

  Aryl- or Heteroaryl-Substituted Benzene Compounds

  摘要：

  本发明涉及芳基或杂芳基取代的苯化合物。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及通过向需要的受试者投与这些化合物和药物组合物来治疗癌症的方法。本发明还涉及利用这些化合物进行研究或其他非治疗目的的用途。

  公开号：

  US20120264734A1
• 作为产物：
  描述：

  2-甲基-3-硝基苯甲酸 在 1,3-二溴-5,5-二甲基海因 、 硫酸 、 水 、 铁粉 、 sodium carbonate 、 氯化铵 、 溶剂黄146 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 34.2h， 生成 N-[(1,2-二氢-4,6-二甲基-2-氧代-3-吡啶基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-4-甲基-4'-(4-吗啉基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMBINATION THERAPY FOR TREATING CANCER
  [FR] POLYTHÉRAPIE ANTICANCÉREUSE

  摘要：

  本发明涉及包含人类组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂和一种或多种其他治疗药物的组合物，特别是抗癌药物如泼尼松，以及用于治疗癌症的组合治疗方法，用于给予需要的受试者。

  公开号：

  WO2013155464A1

文献信息

• HISTONE METHYLTRANSFERASE EZH2 INHIBITOR, PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
  申请人：ANCUREALL PHARMACEUTICAL (SHANGHAI) CO., LTD.

  公开号：US20190345139A1

  公开（公告）日：2019-11-14

  The invention relates to a histone methyltransferase EZH2 inhibitor, a preparation method and pharmaceutical use thereof. In particular, the invention relates to a compound represented by the general formula (I), a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a use thereof as a histone methyltransferase EZH2 inhibitor for treating diseases associated with the histone methyltransferase EZH2, especially cancer. The definition of each substituents in the general formula (I) is same as the definition in the specification.

  这项发明涉及一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂，其制备方法和药用。具体而言，该发明涉及一种由通式（I）表示的化合物，其制备方法，含有该化合物的药物组合物，以及将其用作组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂治疗与组蛋白甲基转移酶EZH2相关的疾病，特别是癌症。通式（I）中每个取代基的定义与规范中的定义相同。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING EZH2-MEDIATED CANCER<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DU CANCER À MÉDIATION PAR L'EZH2
  申请人：ICAHN SCHOOL MED MOUNT SINAI

  公开号：WO2018081530A1

  公开（公告）日：2018-05-03

  Methods for designing bivalent compounds which selectively degrade/disrupt EZH2 and compositions and methods of using such degraders/disruptors to treat EZH2-mediated cancer are provided.

  提供的设计二价化合物的方法，这些化合物可选择性地降解/破坏EZH2，以及使用这种降解剂/破坏剂治疗EZH2介导的癌症的组合物和方法。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF PI3K-GAMMA MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR PI3K-GAMMA
  申请人：INFINITY PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015143012A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including PI3 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including PI3 kinase activity, are described herein.

  本文描述了调节激酶活性的化合物和药物组合物，包括PI3激酶活性，以及与激酶活性相关的疾病和状况的治疗方法，包括PI3激酶活性的化合物、药物组合物和治疗方法。
• METHOD FOR PREPARING BENZOFURAN DERIVATIVE
  申请人：JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.

  公开号：US20210188822A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  Disclosed is a method for preparing a benzofuran derivative. In particular, provided is a method for preparing a benzofuran derivative, wherein according to the method provided, reaction steps required to synthesize the benzofuran substance in the prior art can be effectively shortened.

  揭示了一种制备苯并呋喃衍生物的方法。具体而言，提供了一种制备苯并呋喃衍生物的方法，根据所提供的方法，可以有效地缩短合成苯并呋喃物质所需的反应步骤。
• Substituted Benzene Compounds
  申请人：Epizyme, Inc.

  公开号：US20140107122A1

  公开（公告）日：2014-04-17

  The present invention relates to substituted benzene compounds. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and methods of treating cancer by administering these compounds and pharmaceutical compositions to subjects in need thereof. The present invention also relates to the use of such compounds for research or other non-therapeutic purposes.

  本发明涉及取代苯化合物。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及通过向需要的受试者投予这些化合物和药物组合物来治疗癌症的方法。本发明还涉及将这些化合物用于研究或其他非治疗目的的用途。