匹维溴铵 | 53251-94-8

• 物质功能分类: 原料药 - 麻醉剂 - 骨骼肌松弛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 匹维溴铵
• 中文别名: 匹维溴胺；4-[(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2-(7,7-二甲基-2-双环[3.1.1]庚烷基)乙氧基]乙基]吗啉-4-翁溴化物；4-[(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2-(7,7-二甲基-2-双环[3.1.1]庚烷基)乙氧基]乙基]吗啉-4-
• 英文名称: Pinaverium bromide
• 英文别名: pinaverium；Dicetel；4-[(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-[2-[2-(6,6-dimethyl-2-bicyclo[3.1.1]heptanyl)ethoxy]ethyl]morpholin-4-ium;bromide
• CAS: 53251-94-8
• 化学式: Br*C₂₆H₄₁BrNO₄
• 分子量: 591.424
• InChiKey: IKGXLCMLVINENI-UHFFFAOYSA-M

物化性质

• 熔点：
  159-1640C
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.77
• 拓扑面积：
  36.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

概述

匹维溴铵是首个对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗剂。它通过抑制钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而发挥解痉作用。虽然对心血管平滑肌细胞的亲和力较低，并不会引起血压变化，但能够消除肠平滑肌的高反应性并增加肠道蠕动能力。临床主要用于治疗肠易激综合征相关的腹痛、排便紊乱及肠道不适；也可用于胆道功能障碍引起的疼痛以及胆囊运动障碍；此外，在进行钡剂灌肠前可作为准备药物。

合成

匹维溴铵的合成以β-蒎烯为原料，通过与多聚甲醛缩合生成诺卜醇，再氢化制得二氢诺卜醇。随后与氯乙基吗啉连接得到化合物（5）。由于诺卜醇还原生成二氢诺卜醇的条件过于苛刻，我们将合成路线调整为先将诺卜醇（2）与氯乙基吗啉缩合，产物不经分离，在酸性条件下采用温和加氢制得化合物（5），随后进行季铵化得到目标物匹维溴铵（7）。该路线具有反应条件温和、后处理简便等优点，适合大规模生产。

合成步骤

1. 诺卜醇的合成：β-蒎烯与多聚甲醛缩合生成诺卜醇。
2. 二氢诺卜醇的制备：诺卜醇在一定条件下进行加氢反应生成二氢诺卜醇。
3. 化合物（5）的获得：二氢诺卜醇与氯乙基吗啉缩合得到化合物（5）。
4. 匹维溴铵的合成：将化合物（5）与溴代物6在无水丙酮中进行反应，制得白色粉末状固体匹维溴铵。

图1为匹维溴铵的合成路线。

药效学

匹维溴铵是一种具有高度选择性解痉作用的钙拮抗剂。它通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止平滑肌过度收缩从而发挥解痉效果。药理实验显示，其对胃、肠平滑肌亲和力极强，而对心血管平滑肌亲和力极低，能有效消除肠平滑肌的高度反应性，并增加肠道蠕动能力。临床观察表明，匹维溴铵可减少峰电位频率，并具有强力持久的抗痉挛作用。

药动学

口服吸收不充分，进入血液后几乎全部与血浆蛋白结合，在0.5～3小时达到峰值血药浓度，半衰期为1.5小时。代谢迅速，原药及代谢物通过粪便排出。

用途

治疗胃肠道痉挛性疼痛、肠蠕动亢进、肠易激综合征及胆囊运动障碍等。

不良反应

本品耐受性良好，少数患者可能出现腹痛、腹泻或便秘；偶见皮疹、瘙痒、恶心和口干等症状。

注意事项

服用时切勿嚼碎，应于进餐前整片吞服，并避免躺着及在就寝前吞咽药片。

用法与用量

口服，每次50 mg，每日3次；必要时可增至300 mg。胃肠检查前用药，每次100 mg，每日2次，连服3天，以及检查当天早晨服用100 mg。

制剂规格

片剂：50mg。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氯-1-吗琳乙-1-酮 在 sodium tetrahydroborate 、 三氟化硼四氢呋喃络合物 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 丁酮 为溶剂， 生成 匹维溴铵
  参考文献：
  名称：

  一种匹维溴铵的合成方法

  摘要：

  本发明涉及一种匹维溴铵的合成方法，此方法从更加廉价易得的起始原料吗啉和酰化剂入手，合成新的中间体，通过该中间体合成匹维溴铵的反应条件温和，原料反应完全，减少副反应的发生，得到匹维溴铵具有治疗作用的顺式异构体含量≥99%，反式异构体含量≤1%，大幅提高了产物顺式异构体的含量。

  公开号：

  CN104650005B

文献信息

• Hydroxylated nebivolol metabolites
  申请人：O'Donnell P. John

  公开号：US20070014733A1

  公开（公告）日：2007-01-18

  Hydroxylated nebivolol metabolites increase NO release from human endothelial cell preparations in a concentration dependent fashion following acute administration. In addition, hydroxylated nebivolol metabolites, including but not limited to 4-hydroxy-6,6′difluoro-, 4-hydroxy-5-phenol-6,6′difluoro-, and 4-hydroxy-8-pheno-6,6′difluoro-, have the ability to increase the capacity for NO release in human endothelial cells following chronic administration. This invention provides hydroxylated nebivolol metabolites and compositions comprising nebivolol and/or at least one hydroxylated metabolite of nebivolol and/or at least one additional compound used to treat cardiovascular diseases or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In addition, this invention provides methods of treating and/or preventing vascular diseases by administering at least one hydroxylated metabolite of nebivolol that is capable of releasing a therapeutically effective amount of nitric oxide to a targeted site affected by the vascular disease. Also, this invention is directed to the treatment and/or prevention of migraine headaches administering at least one hydroxylated metabolite of nebivolol. This invention may also be used in conjunction with or as a single treatment of metabolic syndrome disorders.

  羟基化奈必洛尔代谢物在急性给药后以浓度依赖性方式增加人内皮细胞制剂的一氧化氮释放。此外，羟基化奈必洛尔代谢物，包括但不限于4-羟基-6,6'-二氟代-、4-羟基-5-苯酚-6,6'-二氟代-和4-羟基-8-苯并-6,6'-二氟代-，在慢性给药后能够增加人内皮细胞的一氧化氮释放能力。本发明提供了羟基化奈必洛尔代谢物和包含奈必洛尔和/或至少一种羟基化奈必洛尔代谢物和/或至少一种用于治疗心血管疾病的附加化合物的组合物，以及可药用的盐。此外，本发明还提供了通过给药至少一种能够释放治疗有效量的一氧化氮到受血管疾病影响的靶向部位的羟基化奈必洛尔代谢物来治疗和/或预防血管疾病的方法。本发明还涉及通过给药至少一种羟基化奈必洛尔代谢物来治疗和/或预防偏头痛。本发明还可以与治疗代谢综合征障碍的其他治疗联合使用，或作为单一治疗。
• Organic compounds
  申请人：Beattie David

  公开号：US20100035898A1

  公开（公告）日：2010-02-11

  There are described cyclohexyl amide derivatives useful as corticotropin releasing factor (CRF 1 ) receptor antagonists.

  描述了环己基酰胺衍生物，可用作促肾上腺皮质激素释放因子（CRF1）受体拮抗剂。
• PYRAZOLO[5,1B]OXAZOLE DERIVATIVES AS CRF-1 RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Devereux Nicholas James

  公开号：US20110190360A1

  公开（公告）日：2011-08-04

  There are described 4-difluoromethoxyphenyl pyrazolo[5.1-b]oxazole derivatives of Formula I: which are useful as corticotropin releasing factor (CRF) receptor antagonists and as pharmaceuticals.

  描述了Formula I的4-二氟甲氧基苯基吡唑[5.1-b]噁唑衍生物，这些衍生物可用作促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）受体拮抗剂和药物。
• [EN] CYCLOHEXYL AMIDE DERIVATIVES AS CRF RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE CYCLOHEXYLAMIDE À TITRE D'ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR CRF
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2011095450A1

  公开（公告）日：2011-08-11

  There are described cyclohexyl amide derivatives useful as corticotropin releasing factor (CRF) receptor antagonists Formula (I).

  描述了作为促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）受体拮抗剂有用的环己基酰胺衍生物的化学式（I）。
• Glucuronidated nebivolol metabolites
  申请人：O'Donnell P. John

  公开号：US20070014734A1

  公开（公告）日：2007-01-18

  This invention provides glucuronidated nebivolol metabolites and pharmaceutical compositions of glucuronidated nebivolol metabolites for treatment of cardiovascular diseases. In addition, this invention also provides compositions comprising nebivolol and/or at least one glucuronidated metabolite of nebivolol and/or at least one other active compound in a pharmaceutically acceptable carrier. This invention also provides methods of treating and/or preventing vascular diseases, by administering at least one glucuronidated metabolite of nebivolol that is capable of releasing a therapeutically effective amount of nitric oxide to a targeted site affected by the vascular disease. Also, this invention is directed to the treatment and/or prevention of migraine headaches administering at least one glucuronidated metabolite of nebivolol. This invention may also be used in conjunction with or as a single treatment of metabolic syndrome disorders.

  这项发明提供了葡萄糖醛酸化的尼布ivolol代谢物以及用于治疗心血管疾病的葡萄糖醛酸化的尼布ivolol代谢物的制药组合物。此外，该发明还提供了包含尼布ivolol和/或至少一种尼布ivolol的葡萄糖醛酸化代谢物和/或至少一种其他活性化合物的药用可接受载体的组合物。该发明还提供了通过向受影响血管疾病的靶位点投与至少一种能释放治疗有效量一氧化氮的尼布ivolol的葡萄糖醛酸化代谢物来治疗和/或预防血管疾病的方法。此外，该发明旨在通过投与至少一种尼布ivolol的葡萄糖醛酸化代谢物来治疗和/或预防偏头痛。该发明还可与代谢综合征紊乱的单一治疗或联合治疗一起使用。