(3aR,4R,6S,6aS)-4-[叔丁氧羰基氨基]-3-(1-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊并[d]异恶唑-6-羧酸甲酯 | 229613-93-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: (3aR,4R,6S,6aS)-4-[叔丁氧羰基氨基]-3-(1-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊并[d]异恶唑-6-羧酸甲酯
• 中文别名: 帕拉米韦中间体2；帕拉米韦中间体；(3aR,4R,6S,6aS)-甲基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(戊烷-3-基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烯[d]异恶唑-6-羧酸；帕拉米韦中间体1；(3aR,4R,6S,6aS)-甲基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(戊烷-3-基)-4,5,6,6a-四氢-3aH -环戊烯[d]异恶唑-6-羧酸
• 英文名称: (+)-methyl (3aR,4R,6S,6aS)-4-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-3-(1-ethylpropyl)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopenta[d]isoxazole-6-carboxylate
• 英文别名: (3aR,4R,6S,6aS)-Methyl 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(pentan-3-yl)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopenta[d]isoxazole-6-carboxylate；methyl (3aR,4R,6S,6aS)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pentan-3-yl-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,2]oxazole-6-carboxylate
• CAS: 229613-93-8
• 化学式: C₁₈H₃₀N₂O₅
• 分子量: 354.447
• InChiKey: WYUYCGDXMIJIAZ-KYEXWDHISA-N

物化性质

• 熔点：
  67-69°C
• 密度：
  1.22±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  86.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3aR,4R,6S,6aS)-4-[叔丁氧羰基氨基]-3-(1-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊并[d]异恶唑-6-羧酸甲酯 在 咪唑 、 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 正丁基锂 、 nickel(II) chloride hexahydrate 、 偶氮二异丁腈 、 碘苯二乙酸 、 四丁基氟化铵 、 碘 、 三正丁基氢锡 、 三乙胺 、 mercury dichloride 、 lithium bromide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 四氯化碳 、 乙醚 、 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 142.08h， 生成 ethyl hydrogen (1R,3R,4R)-[3-((S)-1-acetamido-2-ethylbutyl)-4-guanidinocyclopentyl]phosphonate
  参考文献：
  名称：

  Peramivir膦酸酯衍生物作为流感神经氨酸酶抑制剂

  摘要：

  Peramivir是一种有效的神经氨酸酶（NA）抑制剂，可通过静脉内给药治疗流感感染。通过用膦酸酯基，膦酰-peramivir（6a）代替peramivir中的羧酸酯基，可以从关键的中间环氧化物12中制备脱水和脱氧衍生物（7a和8a）以及它们相应的单烷基酯。在这些膦酸盐化合物中，脱水衍生物7a中，有一个相对刚性的环戊烯核心结构显示最强抑制活性（IC 50 = 0.3-4.1 nM）的对的野生型人和禽流感病毒（H1N1，H3N2，H5N1的NA几个，和H7N9），尽管膦酸酯同类物出乎意料的是，6a的活性低于培拉米韦。从NMR，X射线衍射和分子模型分析推断，6a的较弱的结合亲和力可归因于其膦酸和3-戊基在NA活性位点上的偏向。化合物7a对H1N1和H5N1病毒的耐奥司他韦的H275Y菌株具有活性（IC 50 = 73–86 nM）。膦酸酯单烷基酯（6b，6c，7b，7c，8b和8c）是比其相应的膦酸（EC

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00029
• 作为产物：
  描述：

  甲基(1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸酯 在 盐酸 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 50.0h， 生成 (3aR,4R,6S,6aS)-4-[叔丁氧羰基氨基]-3-(1-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊并[d]异恶唑-6-羧酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  1,3-偶极环加成中的取代基和溶剂作用，用于合成抗流感药物培拉米韦及其类似物

  摘要：

  流感仍然是人类的健康问题。Peramivir是FDA批准的针对病毒神经氨酸酶的抗流感药物。2-乙基丁烯腈氧化物与衍生自文斯内酰胺的环戊烯双极性亲和剂的（3 + 2）环加成反应是常规合成帕拉米韦的关键步骤。我们的研究表明，与脂肪族或芳香族腈氧化物在己烷溶液中进行（3 + 2）环加成反应可提供较高百分比的所需区域异构体，并且具有吸电子性质的N-取代基也有利于区域选择性。这项研究还证明了（-）-peramivir和具有苯基取代3-戊基部分的类似物的另一种合成途径。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2019.06.023

文献信息

• ENHANCED ANTI-INFLUENZA AGENTS CONJUGATED WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY
  申请人：ACADEMIA SINICA

  公开号：US20130274229A1

  公开（公告）日：2013-10-17

  Novel dual-targeted, bifunctional anti-influenza drugs formed by conjugation with anti-inflammatory agents are disclosed. Exemplary drugs according to the invention include caffeic acid (CA)-bearing zanamivir (ZA) conjugates ZA-7-CA (1), ZA-7-CA-amide (7) and ZA-7-Nap (43) for simultaneous inhibition of influenza virus neuraminidase and suppression of proinflammatory cytokines. Synthetic methods for preparation of these enhanced anti-influenza conjugate drugs are provided. The synthetic bifunctional ZA conjugates act synergistically towards protection of mice lethally infected by H1N1 or H5N1 influenza viruses. The efficacy of ZA-7-CA, ZA-7-CA-amide and ZA-7-Nap conjugates is much greater than the combination therapy of ZA with anti-inflammatory agents.

  新型双靶向、双功能抗流感药物通过与抗炎药物结合形成。根据本发明的示例药物包括咖啡酸（CA）基底的扎那米韦（ZA）共轭物ZA-7-CA（1）、ZA-7-CA酰胺（7）和ZA-7-Nap（43），用于同时抑制流感病毒神经氨基酸酶和抑制促炎细胞因子。提供了用于制备这些增强型抗流感共轭药物的合成方法。合成的双功能ZA共轭物对保护由H1N1或H5N1流感病毒致命感染的小鼠具有协同作用。ZA-7-CA、ZA-7-CA酰胺和ZA-7-Nap共轭物的疗效远远优于ZA与抗炎药物的联合治疗。
• Systematic Structure-Based Design and Stereoselective Synthesis of Novel Multisubstituted Cyclopentane Derivatives with Potent Antiinfluenza Activity
  作者：Pooran Chand、Pravin L. Kotian、Ali Dehghani、Yahya El-Kattan、Tsu-Hsing Lin、Tracy L. Hutchison、Y. Sudhakar Babu、Shanta Bantia、Arthur J. Elliott、John A. Montgomery

  DOI：10.1021/jm010277p

  日期：2001.12.1

  interact with the four binding pockets of the neuraminidase active site at least as effectively as those of the established six-membered ring inhibitors such as DANA (2), zanamivir (3), and oseltamivir (4). A mixture of the isomers was prepared initially. Protein crystallography of inhibitor-enzyme complexes was used to screen mixtures of isomers in order to identify the most active stereoisomer. A synthetic

  描述和结构上不同于现有神经氨酸酶抑制剂的新型，口服活性，有效和选择性的流感神经氨酸酶抑制剂的设计和合成。神经氨酸酶与已知的五元和六元环抑制剂的配合物的X射线晶体结构表明，对酶的有效抑制作用取决于相互作用的抑制剂取代基（羧酸根，甘油，乙酰氨基，羟基）的相对位置，而不是由中心环的绝对位置。因此，我们设计了潜在的神经氨酸酶抑制剂，其中环戊烷环可作为取代基（羧酸根，胍基，乙酰胺基，烷基）将与神经氨酸酶活性位点的四个结合口袋相互作用，至少与已建立的六元环抑制剂如DANA（2），扎那米韦（3）和奥司他韦（4）一样有效。首先制备异构体的混合物。抑制剂-酶复合物的蛋白质晶体学用于筛选异构体的混合物，以鉴定最具活性的立体异构体。开发了一条合成路线，找到了确定的候选化合物50，其特征是将2-乙基丁腈氧化物与（1S，4R）-4 [（（叔丁氧羰基）氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯（3 + 2）环加成（43）。使用
• 化合物、其制备方法及其在制备药物中的用途
  申请人：深圳无微华斯生物科技有限公司

  公开号：CN106928097B

  公开（公告）日：2018-12-07

  本发明提出了化合物、其制备方法及其在制备药物中的用途。所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐。本发明的化合物不仅可以实现将注射剂型帕拉米苇改造为吸入剂型，改善其用药依从性，使其具有使用方便、适合大范围使用的特点，而且药物吸入后将直接作用于流感病毒侵染的呼吸道和肺部，有望实现一次给药，可以有效地对流感起到预防和治疗双重作用。
• (1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-ACETYLAMINO-2-ETHYL-BUTYL]-4-UANIDINO-2-HYDROXYL-CYCLOPENTYL-1-CARBOXYLIC ACID HYDRATES PHARMACEUTICAL USES THEREOF
  申请人：Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Sciences P.L.A., China

  公开号：US20150133556A1

  公开（公告）日：2015-05-14

  The present invention relates to (1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-acetylamino-2-ethyl-butyl]-4-guanidino-2-hydroxy-cyclopentyl-1-carboxylic acid hydrates compounds, preparing methods thereof, pharmaceutical compositions containing said compounds and preparing methods thereof, and the clinical uses of said compounds as neuramidinase inhibitors for anti-influenza.

  本发明涉及(1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-乙酰氨基-2-乙基丁基]-4-鸟氨酸基-2-羟基环戊基-1-羧酸水合物化合物，其制备方法，含有该化合物的制药组合物及其制备方法，以及该化合物作为神经氨酸酶抑制剂用于抗流感的临床用途。
• 抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法
  申请人：南京友杰医药科技有限公司

  公开号：CN106631904B

  公开（公告）日：2018-08-14

  本发明公开了抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。该方法用一定比例的钴类和铁类组合为添加物，硼氢化钠为还原剂，在醇类溶剂中反应。该方法具有反应条件温和，操作工艺简便，成本低，产率高，手性纯度高的特点。