N6022抑制剂 | 1208315-24-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: N6022抑制剂
• 中文别名: 3-(5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-基)丙酸
• 英文名称: N6022
• 英文别名: 3-(5-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid；3-[1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-imidazol-1-ylphenyl)pyrrol-2-yl]propanoic acid
• CAS: 1208315-24-5
• 化学式: C₂₄H₂₂N₄O₃
• 分子量: 414.464
• InChiKey: YVPGZQLRPAGKLA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  662.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.30±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

N6022是一种选择性、可逆性的S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR) 抑制剂，其IC50为8 nM，Ki为2.5 nM。该化合物处于Phase 1/2阶段。

体外研究

N6022对A549上皮肺细胞显示出有限的脱靶活性和低细胞毒性。

体内研究

在哮喘小鼠模型中，N6022 (30毫克/千克，静脉注射或口服) 改善了支气管狭窄和肺部炎症。

Target	Value
S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR) (Cell-free assay)	2.5 nM(Ki)
S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR) (Cell-free assay)	8 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N6022抑制剂 在 sodium hypochlorite 、 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.5h， 以88%的产率得到3-(5-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1-(4-amino-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  基于吡咯的S-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂的构效关系：羧酰胺修饰

  摘要：

  酶S-亚硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR）是调节水平的乙醇脱氢酶家族（ADH）的成员S-通过亚硝基硫醇分解代谢（SNOS）S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）。GSNO和SNO与许多疾病的发病机制有关，包括呼吸系统，胃肠道和心血管系统的疾病。基于吡咯的N6022最近被鉴定为有效，选择性，可逆和有效的GSNOR抑制剂，目前正用于急性哮喘的临床开发中。我们在这里描述了N6022的新型基于吡咯的类似物的合成及其结构-活性关系（SAR），其重点是在侧链N上的羧酰胺修饰。-苯基部分。我们已经确定了有效和新颖的GSNOR抑制剂，它们在卵白蛋白（OVA）诱发的哮喘小鼠模型中显示出功效。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2012.01.047
• 作为产物：
  描述：

  糠醛 在 甲醇 、 copper(l) iodide 、 lithium hydroxide monohydrate 、 水 、 氢溴酸 、 sodium methylate 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 L-脯氨酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 N6022抑制剂
  参考文献：
  名称：

  Pyrrole inhibitors of S-nitrosoglutathione reductase as therapeutic agents

  摘要：

  本发明涉及S-亚硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR）的抑制剂，包括这种GSNOR抑制剂的药物组合物，以及制备和使用这些药物的方法。

  公开号：

  US09138427B2

文献信息

• [EN] ISOXAZOLE DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF PULMONARY DISEASES AND DISORDERS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ISOXAZOLE DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES ET DE TROUBLES PULMONAIRES
  申请人：PROTEOSTASIS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017040606A1

  公开（公告）日：2017-03-09

  The present disclosure features disclosed method of treating disorders such as COPD, bronchitis and/or asthma using disclosed compounds, optionally together with one or more additional active agents. Contemplated methods include administrating orally or by inhalation to a patient one or more disclosed compounds.

  本公开涉及使用公开的化合物治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管炎和/或哮喘等疾病的方法，可选择性地与一个或多个额外活性剂一起使用。考虑的方法包括口服或吸入给患者一个或多个公开的化合物。
• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR MODULATING CFTR<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET MÉTHODES PERMETTANT DE MODULER LE CFTR
  申请人：PROTEOSTASIS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017062581A1

  公开（公告）日：2017-04-13

  The present disclosure is directed to disclosed compounds that modulate, e.g., address underlying defects in cellular processing of CFTR activity.

  本公开涉及揭示的化合物，可以调节，例如，解决CFTR活性细胞处理中的潜在缺陷。
• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF INCREASING CFTR ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR AUGMENTER L'ACTIVITÉ DU CFTR
  申请人：PROTEOSTASIS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017019589A1

  公开（公告）日：2017-02-02

  The present disclosure features compounds such as those having the Formulae (I) and (II), which can increase cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) activity as measured in human bronchial epithelial (hBE) cells. The present disclosure also features methods of treating a condition associated with decreased CFTR activity or a condition associated with a dysfunction of proteostasis comprising administering to a subject an effective amount of a disclosed compound, such as a compound of Formula (I) or (II).

  本公开涉及化合物，例如具有式(I)和(II)的化合物，可以增加在人类支气管上皮细胞（hBE）中测量的囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）活性。本公开还涉及治疗与CFTR活性降低或蛋白质稳态功能障碍相关的疾病的方法，包括向受试者施用所述化合物的有效量，例如式(I)或(II)的化合物。
• [EN] METHODS OF TREATING PULMONARY DISEASES AND DISORDERS<br/>[FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT DE MALADIES ET TROUBLES PULMONAIRES
  申请人：PROTEOSTASIS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017112853A1

  公开（公告）日：2017-06-29

  The present disclosure features disclosed method of treating disorders such as COPD, bronchitis and/or asthma using disclosed compounds, optionally together with one or more additional active agents. Contemplated methods include administrating orally or by inhalation to a patient one or more disclosed compounds.

  本公开涵盖了使用公开化合物治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管炎和/或哮喘的方法，可选择性地与一个或多个额外活性药剂一起使用。考虑的方法包括口服或吸入给患者一个或多个公开的化合物。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS<br/>[FR] COMPOSÉS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE LA FIBROSE KYSTIQUE
  申请人：UNIV MISSOURI

  公开号：WO2019136314A1

  公开（公告）日：2019-07-11

  Provided are compounds having Formula (1), compositions thereof, and methods of modulating CFTR activity. Also provided are methods of treating a condition associated with decreased CFTR activity comprising administering to a subject an effective amount of a compound of Formula (1), optionally with other therapeutic agent(s).

  提供了具有化学式（1）的化合物，其组合物以及调节CFTR活性的方法。还提供了治疗与CFTR活性降低相关的疾病的方法，包括向受试者施用化合物的有效量的化合物（1），可选择性地与其他治疗剂一起使用。