[1-[2-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基]胺 | 670220-88-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: [1-[2-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基]胺
• 中文别名: 罗通定.左旋延胡索乙素
• 英文名称: 1-(2-(5-((3-methyloxetan-3-yl)methoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)quinolin-8-yl)piperidin-4-amine
• 英文别名: 1-(2-{5-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]-1H-1,3-benzodiazol-1-yl}quinolin-8-yl)piperidin-4-amine；1-[2-[5-[(3-methyl-3-oxetanyl)methoxy]-1H-benzimidazol-1-yl]-8-quinolinyl]-4-piperidinamine；{2-[5-(3-methyl-oxetane-3-ylmethoxy)benzimidazol-1-yl]quinoline-8-yl}-4-aminopiperidine；crenolanib；OICR0008764；CP-868,596；1-[2-[5-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]benzimidazol-1-yl]quinolin-8-yl]piperidin-4-amine
• CAS: 670220-88-9
• 化学式: C₂₆H₂₉N₅O₂
• 分子量: 443.549
• InChiKey: DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  676.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 15 mg/ml）或乙醇（高达 10 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  78.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Crenolanib (CP-868596, ARO 002) 是一种有效的选择性 PDGFRα/β 抑制剂，在 CHO 细胞中 Kd 值为 2.1 nM/3.2 nM，也能有效抑制 FLT3。它对 D842V 突变型敏感而对 V561D 突变型不敏感，并且作用于 PDGFR 的选择性比 c-Kit、VEGFR-2、TIE-2、FGFR-2、EGFR、erbB2 和 Src 高 100 倍以上。此外，Crenolanib 可辅助诱导线粒体自噬。

靶点

Target	Value
FLT3 (CHO cells)	0.74 nM(Kd)
PDGFRα (CHO cells)	2.1 nM(Kd)
PDGFRβ (CHO cells)	3.2 nM(Kd)

体外研究

Crenolanib 显著比 imatinib 更有效，能够抑制对 imatinib 耐药的 PDGFRα 激酶（D842I、D842V、D842Y、D1842-843IM 和缺失 I843）活性。在同基因模型系统中，Crenolanib 作用于 D842V 的效力是 imatinib 的 135 倍，IC50 大约为 10 nM。Crenolanib 抑制 EOL-1 细胞中融合致癌基因的激酶活性（该细胞源自慢性嗜酸性粒细胞性白血病患者且表达持续活化的 FIP1L1-PDGFRα 融合激酶），IC50 为 21 nM。此外，Crenolanib 还会抑制 EOL-1 细胞的增殖（IC50 = 0.2 pM）。另外，Crenolanib 抑制在 BaF3 细胞中表达的 V561D 或 D842V 突变激酶的活化，其 IC50 分别为 85 nM 和 272 nM。Crenolanib 还抑制 H1703 非小细胞肺癌细胞系中 PDGFRα 的激活（该细胞系包含 PDGFRα 基因座的 4q12 区域扩增了 24 倍），IC50 为 26 nM。Crenolanib 是一种口服具有生物活性的高度有效的选择性 PDGFR TKI，并且是苯并咪唑化合物，其对 PDGFRA 和 PDGFRB 的 IC50 分别为 0.9 nM 和 1.8 nM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [1-[2-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基]胺 在 盐酸 、 水 作用下， 生成 2-{1-[8-(4-amino-piperidin-1-yl)-quinolin-2-yl]-1H-benzoimidazol-5-yloxymethyl}-2-methyl-propane-1,3-diol
  参考文献：
  名称：

  [EN] BENZOIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS ANTIPROLIFERATIVE AGENTS
  [FR] DERIVES DE BENZOIMIDAZOLE UTILES EN TANT QU'AGENTS ANTIPROLIFERATIFS

  摘要：

  本发明涉及公式（1）的基本纯化化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中R、R1、R2、R3、R4和R5的定义如本文所述。本发明还涉及包含公式（1）化合物的药物组合物以及通过给予这样的药物制剂治疗哺乳动物的异常细胞生长（如癌症）的方法。

  公开号：

  WO2006038111A1
• 作为产物：
  描述：

  1H-苯并咪唑-5-醇 在 sodium ethanolate 、 palladium diacetate 、 sodium 、 potassium carbonate 、 1,2-双(二苯基膦)乙烷 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 [1-[2-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基]胺
  参考文献：
  名称：

  一种治疗白血病药物的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种治疗白血病药物的制备方法，该方法包括以下步骤，步骤1：2‑氯‑8‑三氟甲磺酸基喹啉的制备步骤2：2‑氯‑8(哌啶‑4基)喹啉氨基甲酸叔丁酯的制备步骤3：5‑(3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑甲氧基)苯并咪唑的制备步骤4：(1‑{2‑[5‑(3‑甲基‑氧杂环丁烷‑3‑基甲氧基)‑苯并咪唑‑1‑基]‑喹啉‑8‑基}‑哌啶‑4‑基‑氨基甲酸叔丁酯的制步骤5：(1‑{2‑[5‑(3‑甲基‑氧杂环丁烷‑3‑基甲氧基)‑苯并咪唑‑1‑基]‑喹啉‑8‑基}‑4‑氨基哌啶的制备。

  公开号：

  CN107382984B

文献信息

• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 1-[(BENZOIMIDAZOLE-1YL) QUINOLIN-8-YL] PIPERIDIN-4-YLAMINE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCEDES POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE 1-[2-(BENZIMIDAZOLE-1-YL)QUINOLINE-8-YL] PIPERIDINE-4-YLAMINE
  申请人：PFIZER PROD INC

  公开号：WO2004113322A1

  公开（公告）日：2004-12-29

  The present invention relates to a process for preparing a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, wherein R', R2, R3 and R4 are as defined herein. The compound of formula (I) is useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals.

  本发明涉及一种制备公式(I)化合物或其药物可接受的盐、前药、水合物或溶剂化物的方法，其中R'、R2、R3和R4如本文所述定义。公式(I)的化合物在治疗哺乳动物的异常细胞生长，如癌症，是有用的。
• [EN] 4-SUBSTITUTED AMINOISOQUINOLINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AMINOISOQUINOLÉINE SUBSTITUÉS EN POSITION 4
  申请人：PURDUE RESEARCH FOUNDATION

  公开号：WO2018035072A1

  公开（公告）日：2018-02-22

  [00397] This invention relates to 4-substituted isoquinoline compounds and their derivatives and uses thereof for treatment of cancer, for example, acute myeloid leukemia.

  这项发明涉及4-取代异喹啉化合物及其衍生物，以及它们在癌症治疗中的用途，例如急性髓细胞白血病。
• 一种治疗白血病药物的合成方法
  申请人：扬州市三药制药有限公司

  公开号：CN107382983B

  公开（公告）日：2020-08-07

  本发明涉及一种治疗白血病药物的合成方法，该方法包括以下步骤:步骤1，化合物3‑甲基‑3‑氧杂环丁烷甲醇和金属钠反应得到3‑甲醇钠‑3‑甲基‑氧杂环丁烷；步骤2，向步骤1的产物中加入4‑氨基‑3‑硝基氯苯得红橙色固体(A1)；将化合物8‑苄氧基喹啉‑2‑氯和A1反应，得到橙色固体即为A2；步骤3，化合物A2，钯/碳13g，甲酸反应，加入甲脒乙酸盐回流干燥得到类白色(或黄色)固体即为A3；步骤4，将化合物A3和三氟甲基磺酰氯反应干燥得米黄色固体即为A4；BINAP和A4、哌啶‑4‑基氨基甲酸叔丁酯、碳酸钾反应干燥得到A5；A5经过步骤5精制即得纯品。其中1和2为一锅法。
• 一种抗癌药物的制备方法
  申请人：北京悦康科创医药科技股份有限公司

  公开号：CN109678849A

  公开（公告）日：2019-04-26

  本发明涉及一种抗癌药物的制备方法。所述抗癌药物为Crenolanib，其制备方法包括：以2‑氯‑8‑羟基喹啉为原料，经过三氟甲磺酰氯反应后，缩合、脱水、脱氯化氢、脱保护，即得。与现有Crenolanib生产工艺比较，本发明所述的制备方法具有流程简易，纯度高，收率高，流程短，物料易得价廉，成本低，操作安全等特点，更有利于工业化生产。为大量生产该药及结构类似的药物提供技术保障。
• Crenolanib‐Derived Probes Suitable for Cell‐ and Tissue‐Based Protein Profiling and Single‐Cell Imaging
  作者：Yu Chang、Dongsheng Zhu、Haijun Guo、Xingfeng Yin、Ke Ding、Zhengqiu Li

  DOI：10.1002/cbic.201900067

  日期：——

  Tracking devices: Crenolanib is a potent inhibitor of FLT3 and PDGFRα/β currently under phase III clinical investigation for the treatment of acute myeloid leukemia. Potential cellular targets of Crenolanib are identified by means of affinity‐based proteome profiling, and cell‐ and tissue‐based imaging are performed to track the locations of target proteins.

  追踪装置：Crenolanib是一种有效的FLT3和PDGFRα/β抑制剂，目前正处于III期临床研究中，用于治疗急性髓细胞性白血病。Crenolanib的潜在细胞靶标可通过基于亲和力的蛋白质组分析来鉴定，并进行基于细胞和组织的成像以追踪靶标蛋白的位置。