贝利司他 | 866323-14-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 肉桂酸及其衍生物
• 中文名称: 贝利司他
• 中文别名: N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺；贝林司他
• 英文名称: belinostat
• 英文别名: PX105684；(2E)-N-hydroxy-3-(3-[(phenylamino)sulfonyl]phenyl)prop-2-enamide；(22E)-N-hydroxy-3-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enamide；(E)-N-hydroxy-3-(3-((phenylamino)sulfonyl)phenyl)acrylamide；(2E)-N-hydroxy-3-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enamide；(E)-N-hydroxy-3-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enamide
• CAS: 866323-14-0
• 化学式: C₁₅H₁₄N₂O₄S
• 分子量: 318.353
• InChiKey: NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N

物化性质

• 熔点：
  172 °C(Solv: ethyl acetate (141-78-6))
• 密度：
  1.427±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:64.0(最大浓度 mg/mL);201.4(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

主要由肝酶UGT1A1代谢。强效的UGT1A1抑制剂可能会增加贝利司他的暴露量。贝利司他还会通过肝酶CYP2A6、CYP2C9和CYP3A4代谢，形成贝利司他酰胺和贝利司他酸。负责形成甲基贝利司他和3-(苯磺酰基)-苯甲酸（3-ASBA）的酶尚不清楚。

Primarily metabolized by hepatic UGT1A1. Strong UGT1A1 inhibitors are expected to increase exposure to belinostat. Belinostat also undergoes hepatic metabolism by CYP2A6, CYP2C9, and CYP3A4 enzymes to form belinostat amide and belinostat acid. The enzymes responsible for the formation of methyl belinostat and 3-(anilinosulfonyl)-benzenecarboxylic acid, (3-ASBA) are not known

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在针对PTCL患者的贝林司他临床试验中，治疗期间血清酶水平升高的发生率通常低于5%，而超过正常上限5倍的情况仅占1%至2%的患者。在一项针对120名PTCL患者进行的贝林司他单药治疗的开放标签试验中，报告了一例因严重急性肝损伤导致肝衰竭死亡的个例。肝损伤发生在10个治疗周期后，尽管停药，病情仍进展。未提供具体细节。在另一项临床试验中，报告了两例胆汁淤积性肝损伤的情况，但同样没有具体细节。因此，贝林司他被认为是一种罕见的原因，导致急性肝损伤，但其发病时间、相关特征、临床过程和结果尚未被明确定义。

In clinical trials of belinostat in patients with PTCL, the rates of serum enzyme elevations during therapy were usually less than 5%, and were above 5 times the ULN in only 1% to 2% of patients. A single instance of severe acute liver injury leading to death from liver failure was reported in an open label trial of belinostat monotherapy in 120 patients with PTCL. The liver injury arose after 10 cycles of treatment and progressed despite drug discontinuation. Specific details were not provided. In another clinical trial, two cases of cholestatic liver injury were reported but without specific details. Thus, belinostat is considered to be a rare cause of acute liver injury but the timing of onset, associated features, clinical course and outcome have not been well defined.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

92.9%和95.8%的贝利司他是与蛋白质结合的。

92.9% and 95.8% of belinostat is bound to protein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约40%的贝利司他剂量通过肾脏排出，主要是以代谢物的形式，不到2%的总剂量以未改变的原药形式恢复。

Approximately 40% of the belinostat dose is excreted renally, primarily as metabolites and less than 2% of total dose recovered as unchanged parent drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积为409 ± 76.7升。

The volume of distribution is 409 ± 76.7 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

1240毫升/分钟

1240 mL/min

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  室温且干燥

制备方法与用途

Belinostat 是一种有效的HDAC抑制剂，在HeLa细胞提取物中的IC50值为27 nM。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺	belinostat	414864-00-9	C15H14N2O4S	318.353
  ——	3-(3-Phenylsulfamoylphenyl)acryloyl chloride	——	C15H12ClNO3S	321.784
  ——	3-(3-phenylsulfamoylphenyl)acryloyl chloride	——	C15H12ClNO3S	321.784
  3-(3-苯氨基磺酰苯)丙烯酸	(E)-3-(3-(N-phenylsulfamoyl)phenyl)acrylic acid	866323-87-7	C15H13NO4S	303.339
  N-苯基-3-烯丙酸甲酯苯磺酰胺	methyl (E)-3-(3-(N-phenylsulfamoyl)phenyl)acrylate	866323-86-6	C16H15NO4S	317.365
  N-苯基-3-醛基苯磺酰胺	3-formyl-N-phenylbenzenesulfonamide	405058-55-1	C13H11NO3S	261.301
  ——	3-(hydroxymethyl)-N-phenylbenzenesulfonamide	405058-54-0	C13H13NO3S	263.317
  ——	3-[(phenylamino)sulfonyl]benzenecarboxylic acid	1576-45-0	C13H11NO4S	277.301

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	N-hydroxy-3-{3-[(phenylamino)sulfony]phenyl}propanamide	——	C15H16N2O4S	320.369

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  贝利司他 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 4.0h， 以55%的产率得到N-hydroxy-3-{3-[(phenylamino)sulfony]phenyl}propanamide
  参考文献：
  名称：

  新型磺酰胺衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂

  摘要：

  抑制酶组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）成为一种新型的癌症治疗方法。合成了一系列新颖的磺酰胺衍生物，并对其抑制人HDAC的能力进行了评估。鉴定出有效酶抑制剂的化合物，IC 50相对于从HeLa细胞提取物中获得的酶而言，其在低纳摩尔浓度范围内的值较低，并且对细胞培养具有抗增殖作用。该系列的结构-活动关系的广泛表征确定了活动的关键要求。这些包括磺酰胺键的方向和中心苯环上的取代模式。芳族头基和磺酰胺官能团之间的烷基间隔基也影响了HDAC的抑制活性。其中一种化合物m 11.1（也称为PXD101）已进入实体瘤和血液系统恶性肿瘤的临床试验。

  DOI：

  10.1002/hlca.200590129
• 作为产物：
  描述：

  sodium 3-formylbenzenesulfonate 在 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 、 草酰氯 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 苯 为溶剂， 反应 8.5h， 生成 贝利司他
  参考文献：
  名称：

  新型磺酰胺衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂

  摘要：

  抑制酶组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）成为一种新型的癌症治疗方法。合成了一系列新颖的磺酰胺衍生物，并对其抑制人HDAC的能力进行了评估。鉴定出有效酶抑制剂的化合物，IC 50相对于从HeLa细胞提取物中获得的酶而言，其在低纳摩尔浓度范围内的值较低，并且对细胞培养具有抗增殖作用。该系列的结构-活动关系的广泛表征确定了活动的关键要求。这些包括磺酰胺键的方向和中心苯环上的取代模式。芳族头基和磺酰胺官能团之间的烷基间隔基也影响了HDAC的抑制活性。其中一种化合物m 11.1（也称为PXD101）已进入实体瘤和血液系统恶性肿瘤的临床试验。

  DOI：

  10.1002/hlca.200590129

文献信息

• TREATMENT OF CANCERS HAVING K-RAS MUTATIONS
  申请人：Curis, Inc.

  公开号：US20130102595A1

  公开（公告）日：2013-04-25

  The present invention provides a method of treating a cancer associated with a K-ras mutation in a subject in need thereof. The method comprises the steps of: (1) identifying a subject with a cancer associated with a K-ras mutation; and (2) administering to the subject (i) an inhibitor of PI3 kinase and (ii) an HDAC inhibitor, wherein the PI3 kinase inhibitor and the HDAC inhibitor are administered in amounts which together are therapeutically effective.

  本发明提供了一种治疗与K-ras突变相关的癌症的方法，适用于需要该方法的受试者。该方法包括以下步骤：（1）识别患有与K-ras突变相关的癌症的受试者；和（2）向受试者施用（i）PI3激酶抑制剂和（ii）HDAC抑制剂，其中PI3激酶抑制剂和HDAC抑制剂以联合治疗有效的剂量进行施用。
• [EN] TREATMENT OF CANCERS HAVING K-RAS MUTATIONS<br/>[FR] TRAITEMENT DE CANCERS PRÉSENTANT DES MUTATIONS K-RAS
  申请人：CURIS INC

  公开号：WO2011130628A1

  公开（公告）日：2011-10-20

  The present invention provides a method of treating a cancer associated with a K- ras mutation in a subject in need thereof. The method comprises the steps of (1) identifying a subject with a cancer associated with a K-ras mutation; and (2) adminsiterign to the subject (i) an inhibitor of PI3 kinase and (ii) an HDAC inhibitor, wherein the PI3 kinase inhibitor and the HDAC inhibitor are administered in amounts which together are therapeutically effective.

  本发明提供了一种治疗与K-ras突变相关的癌症的方法，适用于需要该方法的受试者。该方法包括以下步骤：(1) 鉴定患有与K-ras突变相关的癌症的受试者；和 (2) 给予该受试者 (i) PI3激酶抑制剂和 (ii) HDAC抑制剂，其中PI3激酶抑制剂和HDAC抑制剂以治疗有效的剂量一起给予。
• Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20040077726A1

  公开（公告）日：2004-04-22

  This invention pertains to certain active carbamic acid compounds which inhibit HDAC activity and which have the following formula: (I) A is an aryl group; Q1 is a covalent bond or an aryl leader group; J is a sulfonamide linkage selected from: —S (═O)2NR1— and —NR1S(═O)2—; R1 is a sulfonamido substituent; and, Q2 is an acid leader group; with the proviso that if J is —S(═O)2NR1—, then Q1 is an aryl leader group; and pharmaceutically acceptable salts, solvates, amides, esters, ethers, chemically protected forms, and prodrugs thereof. The present invention also pertains to pharmaceutical compositions comprising such compounds, and the use of such compounds and compositions, both in vitro and in vivo, to inhibit HDAC, and, e.g., to inhibit proliferative conditions, such as cancer and psoriasis.

  这项发明涉及抑制HDAC活性的某些活性碳酸酯化合物，其化学式如下：(I) A为芳基；Q1为共价键或芳基引导基团；J为从以下选取的磺胺酰胺连接：—S(═O)2NR1—和—NR1S(═O)2—；R1为磺胺基取代基；Q2为酸引导基团；但条件是如果J为—S(═O)2NR1—，则Q1为芳基引导基团；以及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、酰胺、酯、醚、化学保护形式和前药。本发明还涉及包含这种化合物的药物组合物，以及在体内外使用这种化合物和组合物来抑制HDAC，例如抑制增殖性疾病，如癌症和牛皮癣。
• The Development of an Effective Synthetic Route of Belinostat
  作者：Xuefei Bao、Dake Song、Xuejun Qiao、Xuan Zhao、Guoliang Chen

  DOI：10.1021/acs.oprd.6b00170

  日期：2016.8.19

  A practical synthetic route of belinostat is reported. Belinostat was obtained via a five-step process starting from benzaldehyde and including addition reaction with sodium bisulfite, sulfochlorination with chlorosulfonic acid, sulfonamidation with aniline, Knoevenagel condensation, and the final amidation with hydroxylamine. Key to the strategy is the preparation of 3-formylbenzenesulfonyl chloride

  报道了贝利司他的实用合成路线。通过从苯甲醛开始的五步过程获得Belinostat，该过程包括与亚硫酸氢钠的加成反应，与氯磺酸的磺氯化，与苯胺的磺酰胺化，Knoevenagel缩合和与羟胺的最终酰胺化。该策略的关键是使用经济实用的方法制备3-甲酰基苯磺酰氯。该路线的主要优势包括廉价的原料和可接受的总产率。进行了放大实验，以提供33％的总收率的169 g belinostat，其纯度为99.6％。
• [EN] METAL COMPLEXES HAVING THERAPEUTIC APPLICATIONS<br/>[FR] COMPLEXES MÉTALLIQUES AYANT DES APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：ROYAL COLLEGE SURGEONS IRELAND

  公开号：WO2018015493A1

  公开（公告）日：2018-01-25

  A metal complex has the general formula (I), in which: R-Z is a HDAC inhibitor in which Z a terminal hydroxamate group; M is a redox active metal; n+ is the positive charge on the complex cation; Bn- is a balancing counterion; Z binds to M via O,O' bidendate coordination; and formula (A) is a nitrogen donor ligand selected from a bipyridine ligand or a phenanthroline ligand or phenanthroline-type ligand with the proviso that R-Z is not a dual HDAC/PARP inhibitor.

  一个金属配合物具有通式(I)，其中：R-Z是一种HDAC抑制剂，其中Z是一个末端羟羧酸酯基团；M是一个氧化还原活性金属；n+是配合物阳离子的正电荷；Bn-是平衡的对离子；Z通过O,O'双齿配位与M结合；通式(A)是从双吡啶配体或菲啰啉配体或菲啰啉型配体中选择的氮配体，但要求R-Z不是双重HDAC/PARP抑制剂。