鲁格列净 | 898537-18-3

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 胰腺激素及其它调节血糖药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 鲁格列净
• 英文名称: luseogliflozin
• 英文别名: (1S)-1,5-anhydro-1-[5-(4-ethoxybenzyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]-1-thio-D-glucitol；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[5-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-2-methoxy-4-methylphenyl]-6-(hydroxymethyl)thiane-3,4,5-triol
• CAS: 898537-18-3
• 化学式: C₂₃H₃₀O₆S
• 分子量: 434.554
• InChiKey: WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N

物化性质

• 熔点：
  155.0-157.0℃
• 沸点：
  624.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.278±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

降糖药物：鲁格列净

鲁格列净是由日本大正制药株式会社开发的一种SGLT-2抑制剂类2型糖尿病治疗药物，曾用名TS-071。该药物通过抑制SGLT2减少肾过滤葡萄糖的再吸收和降低尿液中肾糖阈值（RTG），从而增加尿葡萄糖的排泄。

SGLT-2抑制剂

2013年，美国食品药品监督管理局审批通过了第一个SGLT-2抑制剂降糖药物卡格列净（Canagliflozin），该药由强生公司研发。SGLT-2是一种跨膜蛋白，主要分布在肾脏近曲小管中，约占肾脏重吸收葡萄糖的90%。SGLT-2抑制剂通过抑制肾糖再吸收以促进尿糖排泄，使平衡朝着能量消耗的方向移动，从而降低体内血糖，且没有体重增加和低血糖风险。

不良反应

最常见的不良反应是患者尿路感染几率增加。使用Canagliflozin的女性2型糖尿病患者阴道念珠菌感染的风险较高。

上市药物

2014年上半年，SGLT-2抑制剂类降糖药物取得了丰收。2014年1月，美国FDA审批通过了百时美施贵宝/阿斯利康共同研发的达格列净（Dapagliflozin）上市，这是FDA批准的第二个SGLT-2抑制剂类降糖药物。此外，2014年欧盟和日本也分别审批通过了一个和三个SGLT-2抑制剂类降糖药物上市，分别是托格列净、艾格列净（Pragliflozin）和鲁格列净（Luseogliflozin）。

关于鲁格列净的研发公司、专利情况以及作用机制的信息由Chemicalbook晓楠编辑整理。

鲁格列净的精制方法

1. 溶解：将13.6g鲁格列净粗品溶解于100ml异丙醇-正己烷混合溶剂中。混合溶剂中，异丙醇与正己烷的比例为5:1。

2. 活性炭处理：在室温下向第一步所得滤液中加入1.1g活性炭，搅拌1小时后过滤。

3. 结晶：将第二步所得滤液降温至0℃并维持不变。缓慢滴加5ml 50%异丙醇水溶液，滴加速度为0.70ml/分钟，直至白色固体析出。继续搅拌4-6小时，搅拌速度为140转/分钟。

4. 洗涤：过滤所得滤饼，并用50%异丙醇溶液洗3次，每次用量为8ml。

5. 干燥：将滤饼摊开，在40℃条件下真空干燥。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (1S)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1-[5-(4-ethoxybenzyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]-1-thio-D-glucitol 在 20% palladium hydroxide on carbon 、 氢气 作用下， 以 乙醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 48.0h， 以81%的产率得到鲁格列净
  参考文献：
  名称：

  （1 S）-1,5-脱水-1- [5-（4-乙氧基苄基）-2-甲氧基-4-甲基苯基] -1-硫代-d-葡萄糖醇（TS-071）是有效的选择性钠盐用于2型糖尿病治疗的依赖性葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂

  摘要：

  一种新颖的支架的衍生物，c ^ -苯基-1-硫代d -glucitol，制备并评价为钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）2个SGLT1抑制活性。优化芳环上的取代基可得到五种具有有效和选择性SGLT2抑制活性的化合物。评价了这些化合物的体外人类代谢稳定性，人类血清蛋白结合（SPB）和Caco-2渗透性。它们中，（1个小号）-1,5-脱水-1- [5-（4-乙氧基苄基）-2-甲氧基-4-甲基苯基] -1-硫代d -glucitol（3P）显示出强效的SGLT2抑制活性（ IC 50 = 2.26 nM），选择性是SGLT1的1650倍。复合3p对冷冻保存的人肝清除率，较低的SPB和适度的Caco-2通透性显示出良好的代谢稳定性。由于3p应该具有可接受的人体药代动力学（PK）特性，因此它可能是治疗2型糖尿病的临床候选药物。我们观察到化合物3p在动物中表现出降血糖作用，出色的尿葡萄糖排泄特性和有

  DOI：

  10.1021/jm901893x

文献信息

• THERAPEUTIC USES OF SGLT2 INHIBITORS
  申请人：Seed Brian

  公开号：US20110077212A1

  公开（公告）日：2011-03-31

  Provided are methods of using one or more SGLT2 inhibitors, independently or in combination, for treating edema or reducing fluid retention. The invention also provides methods of using one or more SGLT2 inhibitors for the preparation of a medicament for treating edema or fluid retention. Methods are also provided for treating diabetes with an amount of one or more SGLT2 inhibitors and one or more PPAR-gamma agonists.

  提供了使用一种或多种SGLT2抑制剂的方法，独立使用或结合使用，用于治疗水肿或减少液体潴留。本发明还提供了使用一种或多种SGLT2抑制剂制备治疗水肿或液体潴留药物的方法。还提供了使用一种或多种SGLT2抑制剂和一种或多种PPAR-γ激动剂治疗糖尿病的方法。
• 1-Thio-D-Glucitol Derivatives
  申请人：Kakinuma Hiroyuki

  公开号：US20080132563A1

  公开（公告）日：2008-06-05

  The present invention provides a 1-thio-D-glucitol compound of the following formula, which shows the action of inhibiting the activity of SGLT2, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a hydrate of the compound or the salt; and a pharmaceutical comprising such a compound as an active ingredient, especially, a pharmaceutical for preventing or treating diabetes, diabetes-related disease, or diabetic complication. The invention also provides a method for producing the 1-thio-D-glucitol compound and its intermediate.

  本发明提供了以下公式的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物，该化合物显示抑制SGLT2活性的作用，该化合物的药用可接受盐或该化合物或盐的水合物；以及包含该化合物作为活性成分的制药品，特别是用于预防或治疗糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病并发症的制药品。本发明还提供了制备1-硫代-D-葡萄糖醇化合物及其中间体的方法。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF SGLT2 INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS DE SGLT2
  申请人：REDDY’S LAB LTD DR

  公开号：WO2016098016A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present application relates to the process for the preparation of SGLT2 inhibitors, further covers a process for the preparation of Canagliflozin, preparation of amorphous form of Canagliflozin and solid dispersion of Canagliflozin.

  本申请涉及SGLT2抑制剂的制备过程，进一步涵盖Canagliflozin的制备过程，Canagliflozin无定形形式的制备和Canagliflozin的固体分散制备。
• Pharmaceutical compositions with (1S)-1,5-anhydro-1-[5-(4-ethoxybenzyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]-1-thio-D-glucitol and a further antidiabetic agent
  申请人：Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP2829271A2

  公开（公告）日：2015-01-28

  A pharmaceutical composition comprising a combination of (A) (1S)-1,5-anhydro-1-[5-(4-ethoxybenzyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]-1-thio-D-glucitol and (B) at least one member of the group consisting ofdipeptidyl peptidase IV inhibitors, insulin sensitizers, insulins, α-glucosidase inhibitors, and GLP-1 mimetics, has superior efficacy in preventing or treating diabetes mellitus, diseases associated with diabetes mellitus, or complications of diabetes mellitus and yet it causes no appreciable side effects.

  一种药物组合物，包含(A)(1S)-1,5-脱水-1-[5-(4-乙氧基苄基)-2-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇和(B)由二肽基肽酶 IV 抑制剂、胰岛素增敏剂、胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂和 GLP-1 拟效物组成的组中的至少一种成员的组合、胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂和 GLP-1 模仿剂组成的组中的至少一种，在预防或治疗糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病并发症方面具有卓越的疗效，而且不会产生明显的副作用。
• DRUG FOR REMOVING AGED CELLS
  申请人：Niigata University

  公开号：EP3508222A1

  公开（公告）日：2019-07-10

  The present invention provides an agent or pharmaceutical composition for eliminating senescent cells, comprising an SGLT2 inhibitor.

  本发明提供了一种用于消除衰老细胞的制剂或药物组合物，其中包含一种 SGLT2 抑制剂。