鸦胆子苦醇 | 14907-98-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 鸦胆子苦醇
• 英文名称: Brusatol
• 英文别名: 13,20-epoxy-3,11β,12α-trihydroxy-15β-[(3-methyl-1-oxo-2-butenyl)oxy]-2,16-dioxopicras-3-en-21-oic acid methyl ester；methyl (1R,2S,3R,6R,8R,13S,14R,15R,16S,17S)-10,15,16-trihydroxy-9,13-dimethyl-3-(3-methylbut-2-enoyloxy)-4,11-dioxo-5,18-dioxapentacyclo[12.5.0.01,6.02,17.08,13]nonadec-9-ene-17-carboxylate
• CAS: 14907-98-3
• 化学式: C₂₆H₃₂O₁₁
• 分子量: 520.533
• InChiKey: ZZZYHIMVKOHVIH-VILODJCFSA-N

物化性质

• 沸点：
  724.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)
• 溶解度：
  DMF：1mg/mL； DMSO：1mg/mL； DMSO:PBS (pH 7.2) (1:1)：0.5 mg/mL
• LogP：
  0.393 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  166
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Brusatol (NSC 172924) 可分离自鸦胆子果实(Brucea javanica)，是一种NRF2抑制剂。

靶点

Target	Value
Nrf2	()

体外研究

Brusatol (NSC 172924) 是一种潜在的治疗应用药物，适用于下调细胞中具有持续高水平转录因子Nrf2途径组分。该化合物通过不依赖Keap1和蛋白质降解系统（包括蛋白酶体及自噬）的方式诱导Nrf2蛋白迅速且短暂地耗竭。在小鼠肝瘤Hepa-1c1c7细胞中的研究显示，Brusatol (NSC 172924) 可引发Nrf2的快速且短暂的蛋白质耗竭。此外，该化合物也在新鲜分离的人原代肝细胞中抑制了Nrf2。

为了进一步探索Brusatol (NSC 172924) 与顺铂（CDDP）联用时的协同毒性作用，研究使用MTT法评估CT-26细胞活力。通过将不同浓度的Brusatol (0.05, 0.15, 0.45, 1.35, 4.05和12.15 μg/mL) 和顺铂（同浓度）分别或联合处理CT-26细胞48小时，结果显示，单独使用Brusatol (NSC 172924) 或顺铂均会导致细胞生长抑制。当Brusatol与顺铂以等浓度比联合治疗时，细胞生长抑制显著增强，联用IC50值为0.19±0.02 μg/mL。

体内研究

为了进一步探索Brusatol在体内的抗癌作用，使用A549裸鼠移植瘤模型。将A549细胞注入裸鼠体内诱导肿瘤生长，随后单次腹腔注射2 mg/kg Brusatol。24小时或48小时后分离肿瘤组织，结果显示Nrf2蛋白水平显著降低，表明Brusatol (NSC 172924) 能够到达肿瘤组织并抑制Nrf2途径。

为了测量肿瘤生长情况，在第一次实验中，当肿瘤体积平均达到230 mm³时，分别给予裸鼠DMSO、Brusatol (NSC 172924)（2 mg/kg）、顺铂（2 mg/kg）或顺铂与Brusatol的联合治疗（各2 mg/kg），每两天一次共注射五次。结果显示，单独使用顺铂或Brusatol均未显著抑制肿瘤生长；而在联用组中，肿瘤体积明显减小。

化学性质

白色结晶性粉末，可溶于甲醇、乙醇和DMSO等有机溶剂，来源于鸦胆子Brucea javanica。

用途

一种源自植物的天然类西林类药物，通过抑制细胞蛋白的从头合成，在肿瘤培养中表现出广泛的细胞毒性。

上下游信息

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	dehydrobrusatol	99132-98-6	C26H30O11	518.518

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  鸦胆子苦醇 在 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 1.0h， 以55%的产率得到dehydrobrusatol
  参考文献：
  名称：

  结构和活性关系的研究，一种抗肿瘤的类花生四氢呋喃

  摘要：

  制备了Brusatol（2）的类似物，并使用P-388鼠白血病细胞检查其细胞毒活性。注意到以下结构-活性关系：（i）C-2处的烯酮羰基氧或烯醇氧是必不可少的，但C-3处的氧对该活性不是必需的；（ii）C-11β-羟基对于该活性是重要的；（iii）在C-21处的酯烷氧基侧链的长度似乎对该活性有轻微影响。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2006.01.083
• 作为产物：
  描述：

  甲醇 、 bruceoside D 在 对甲苯磺酸 作用下， 反应 20.0h， 以48.8%的产率得到鸦胆子苦醇
  参考文献：
  名称：

  Conversion of Quassinoids for Enhancement of Inhibitory Effect against Epstein-Barr Virus Early Antigen Activation. Introduction of Lipophilic Side Chain and Esterification of Diosphenol.

  摘要：

  将酰基引入荆荭内酯B和C，并对苦苣醇和布鲁克因A中的二酚基团进行酯化，增强了对 Epstein-Barr 病毒早期抗原激活的抑制效果。

  DOI：

  10.1248/cpb.48.876

文献信息

• 鸦胆苦醇衍生物及其在炎症和免疫功能紊乱 疾病中的用途
  申请人：中国医学科学院药物研究所

  公开号：CN104844617B

  公开（公告）日：2019-01-01

  本发明公开了一类鸦胆苦醇衍生物及其在炎症和免疫功能紊乱疾病中的用途。具体涉及一类一氧化氮供体鸦胆苦醇衍生物或其医学上可接受的盐，含有这些衍生物的药用组合物以及它们在制备抗炎和免疫抑制药物中的应用。在制备炎症和/或免疫紊乱相关疾病药物中的应用。
• Quassinoid compositions for the treatment of cancer and other proliferative diseases
  申请人：McChesney D. James

  公开号：US20060281807A1

  公开（公告）日：2006-12-14

  The invention provides quassinoid compounds that are useful in treating cancer. The invention further provides a composition comprising a pharmaceutically suitable carrier and at least one compound of the invention, a method of killing a cancer cell, and a method of treating cancer in a mammal.

  这项发明提供了对治疗癌症有用的苦木酮类化合物。该发明还提供了一种包含药用载体和该发明中至少一种化合物的组合物，一种杀死癌细胞的方法，以及一种治疗哺乳动物癌症的方法。
• [EN] ANALOGS OF YOHIMBINE AND USES THEREOF<br/>[FR] ANALOGUES DE LA YOHIMBINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV FLORIDA

  公开号：WO2017190038A1

  公开（公告）日：2017-11-02

  The present disclosure provides compounds of Formulae (I-A), (ΙI'), (III-A), (IV'), and (V-A), wherein the compounds are derived from or based on yohimbine. The provided compounds may be useful in treating or preventing a disease (e.g., proliferative disease, cancers, inflammatory diseases, autoimmune diseases, and infectious diseases) in a subject in need thereof. The present disclosure provides methods of preparing compounds of Formulae (I-A), (ΙI'), (III-A), (IV'), and (V-A). Also provided are pharmaceutical compositions, kits, methods, and uses that include or involve a compound described herein.

  本公开提供了公式(I-A)、(ΙI')、(III-A)、(IV')和(V-A)的化合物，其中这些化合物源自或基于醉茄碱。所提供的化合物可能在治疗或预防疾病（如增生性疾病、癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病和传染病）的患者中具有用处。本公开提供了制备公式(I-A)、(ΙI')、(III-A)、(IV')和(V-A)化合物的方法。还提供了包括或涉及本文描述的化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。
• Identification of a 3-β-homoalanine conjugate of brusatol with reduced toxicity in mice
  作者：Nicky Hwang、Yonggang Pei、Jason Clement、Erle S. Robertson、Yanming Du

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127553

  日期：2020.12

  activities comparable to brusatol. Through in vitro and in vivo evaluations, we identified UPB-26, a conjugate of brusatol with a L- β-homoalanine, which exhibits good chemical stability at physiological pH's (SGF and SIF), moderate rate of conversion to brusatol in both human and rat plasmas, improved mouse liver microsomal stability, and most encouragingly, enhanced safety compared to brusatol in mice

  如我们最近以PI3Kγ亚型为靶点报道的那样，一种类天然天然产物Brusatol可有效抵抗多种疾病，包括血液系统恶性肿瘤，但毒性限制了它的进一步发展。在本文中，我们报道了在C-3的烯醇羟基处合成一系列Brusatol与氨基酸和短肽的缀合物。许多具有较小氨基酸和肽的结合物显示出与Brusatol相当的活性。通过体外和体内评估，我们确定了UPB-26，这是一种Brusatol与L-β-高丙氨酸的共轭物，在生理pH值（SGF和SIF）下表现出良好的化学稳定性，在人和人体内都具有中等的向Brusatol的转化率大鼠血浆，改善了小鼠肝脏微粒体的稳定性，最令人鼓舞的是，
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEMATOLOGIC MALIGNANCIES<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS DE TRAITEMENT DE MALIGNITÉS HÉMATOLOGIQUES
  申请人：UNIV PENNSYLVANIA

  公开号：WO2021222156A1

  公开（公告）日：2021-11-04

  The present disclosure relates, in part, to certain compounds comprising brusatol derivatives, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or polymorph thereof, which are useful for the treatment of hematological malignancies, including but not limited to leukemia and lymphoma. In certain embodiments, the present disclosure relates to pharmaceutical compositions of the compounds of the present disclosure.

  本公开涉及部分包含布鲁萨酚衍生物的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂或多晶形式，其可用于治疗血液恶性肿瘤，包括但不限于白血病和淋巴瘤。在某些实施方式中，本公开涉及本公开化合物的药物组合物。