依法韦仑 | 154598-52-4

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 中文名称: 依法韦仑
• 中文别名: 依发韦仑；(4S)-6-氯-4-(环丙乙炔)-4-(三氟甲基)-苯并-1,4-二氢唑-2-酮；依非韦伦；依氟维纶；依法韦伦
• 英文名称: efavirenz
• 英文别名: EFV；Sustiva；DMP 266；stocrin；(S)-6-chloro-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one；(4S)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-2,4-dihydro-1H-3,1-benzoxazin-2-one；(S)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one；(4S)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-3,1-benzoxazin-2-one；(S)-efavirenz；L-743,726；(S)-6-chloro-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one；effavirenz
• CAS: 154598-52-4
• 化学式: C₁₄H₉ClF₃NO₂
• mdl: MFCD05662344
• 分子量: 315.679
• InChiKey: XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N

物化性质

• 熔点：
  139-141°C
• 比旋光度：
  D20 -84.7° (c = 0.005 g/ml in CH3Cl); D25 -94.1° (c = 0.300 in methanol)
• 沸点：
  340.6±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.53±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  DMSO：可溶15mg/mL，澄清
• 最大波长(λmax)：
  247nm(MeOH)(lit.)
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from toluene:heptane
• 蒸汽压力：
  3.8X10-7 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa = 10.2

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.357
• 拓扑面积：
  38.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

Efavirenz 主要通过细胞色素P450系统代谢成羟基代谢物，随后这些羟基代谢物发生葡萄糖醛酸化。这些代谢物对HIV-1基本上是无效的。

Efavirenz is principally metabolized by the cytochrome P450 system to hydroxylated metabolites with subsequent glucuronidation of these hydroxylated metabolites. These metabolites are essentially inactive against HIV-1.

来源:DrugBank

代谢

Efavirenz 在所有物种中被广泛代谢，这从尿液中几乎没有或仅检测到微量母化合物的排泄中可以看出。观察到 efavirenz 代谢的物种间显著差异。所有物种尿液中排泄的主要代谢物是 8-羟基化代谢物（M1）的 O-葡萄糖苷酸苷合物。Efavirenz 也通过直接与葡萄糖醛酸结合而代谢，在所有五种物种中形成 N-葡萄糖苷酸苷合物（M2）。在大鼠和食蟹猴的尿液中发现了 8-OH efavirenz 的硫酸盐苷合物（M3），但在人类的尿液中没有发现。除了芳香环羟基化产物外，还分离出了环丙烷环（在 C14 位置）羟基化的代谢物。在大鼠和豚鼠中鉴定出了与 GSH 相关的 efavirenz 产物。胱甘酸加合物（M10），由 GSH 加合物（M9）形成，仅在鼠和豚鼠尿液中以显著量存在，在其他物种中未检测到。体外代谢研究表明，GSH 加合物仅在与大鼠肝脏和肾脏亚细胞组分存在的情况下由环丙醇中间体（M11）产生，而由人类或食蟹猴的类似制剂并未形成。这些研究表明，大鼠存在一种特定的谷胱甘肽-S-转移酶，能够将环丙醇代谢物（M11）代谢为 GSH 加合物 M9。

Efavirenz was metabolized extensively by all the species as evidenced by the excretion of none or trace quantities of parent compound in urine. Significant species differences in the metabolism of efavirenz were observed. The major metabolite excreted in the urine of all species was the O-glucuronide conjugate (M1) of the 8-hydroxylated metabolite. Efavirenz was also metabolized by direct conjugation with glucuronic acid, forming the N-glucuronide (M2) in all five species. The sulfate conjugate of 8-OH efavirenz (M3) was found in the urine of rats and cynomolgus monkeys but not in humans. In addition to the aromatic ring-hydroxylated products, metabolites with a hydroxylated cyclopropane ring (at C14) were also isolated. GSH-related products of efavirenz were identified in rats and guinea pigs. The cysteinylglycine adduct (M10), formed from the GSH adduct (M9), was found in significant quantities in only rat and guinea pig urine and was not detected in other species. In vitro metabolism studies were conducted to show that the GSH adduct was produced from the cyclopropanol intermediate (M11) in the presence of only rat liver and kidney subcellular fractions and was not formed by similar preparations from humans or cynomolgus monkeys. These studies indicated the existence of a specific glutathione-S-transferase in rats capable of metabolizing the cyclopropanol metabolite (M11) to the GSH adduct, M9.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

Efavirenz 是细胞色素 P450 同型物的底物，尤其是 CYP3A4 和 CYP2B6。8-羟基代谢物通过尿液排出，8-羟基-Efavirenz 的葡萄糖醛酸苷结合物存在于血浆和尿液中。剂量的百分之六十以葡萄糖醛酸苷结合物的形式通过尿液排出。

Efavirenz is a substrate for cytochrome p450 isoforms, particularly CYP3A4 and CYP2B6. The 8-hydroxy metabolite is excreted in the urine, and the glucuronide conjugate of 8-hydroxy-efavirenz is present in plasma and urine. Sixty percent of the dose is excreted in urine as the glucuronide conjugate.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

Efavirenz 已知的人类代谢物包括 8-羟基Efavirenz。

Efavirenz has known human metabolites that include 8-hydroxyefavirenz.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

血清转氨酶水平升高至正常上限的5倍以上，在服用依非韦伦的患者中发生在1%到8%之间，而在合并丙型肝炎病毒感染的患者中，这一比率更高。因依非韦伦引起的临床明显肝毒性很少见，但已经发表了许多令人信服的案例。肝脏损伤通常是免疫过敏性的模式，并且在开始治疗后的1到8周内出现。超敏反应的迹象比奈韦拉平肝毒性少见，但症状可能包括皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多，有时还伴有面部水肿、淋巴结病和淋巴细胞增多（案例1和2）。自身抗体的形成是罕见的。血清酶模式是可变的，通常是胆汁淤积性或混合性，但有时是肝细胞性的，这些病例更为严重，肝活检可能显示亚大块坏死，并且与高死亡率相关。然而，总的来说，停止治疗后的恢复是迅速的。

Serum aminotransferase elevations above 5 times the upper limit of normal occur in 1% to 8% of patients on efavirenz, and this rate is higher in patients who have HCV coinfection. Clinically apparent hepatotoxicity due to efavirenz is rare, but many convincing cases have been published. The liver injury is usually immunoallergic in pattern and arises within 1 to 8 weeks of starting therapy. Signs of hypersensitivity are less common than with nevirapine hepatotoxicity, but symptoms can include rash, fever, and eosinophilia and sometimes facial edema, lymphadenoapthy and lymphocytosis (Cases 1 and 2). Autoantibody formation is rare. The serum enzyme pattern is variable, typically cholestatic or mixed, but sometimes hepatocellular, these cases being more severe, likely to show submassive necrosis on liver biopsy and associated with a high fatality rate. In general, however, recovery is rapid upon stopping therapy.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：依法韦仑

Compound:efavirenz

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：7

Severity Grade:7

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 消除途径

几乎所有的放射性药物都以代谢物的形式通过尿液排出。

Nearly all of the urinary excretion of the radiolabeled drug was in the form of metabolites.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

口服生物利用度可能会受到与食物同服的影响。与高脂肪、高热量餐（894千卡，54克脂肪，脂肪占卡路里的54%）或低脂肪、正常热量餐（440千卡，2克脂肪，脂肪占卡路里的4%）一起服用单次600毫克剂量的小药丸，分别使药物的峰浓度增加39%和51%，AUC（药时曲线下面积）分别增加22%和17%，与空腹状态下给药相比。与高脂肪、高热量餐（大约1000千卡，其中500-600千卡来自脂肪）一起服用单次600毫克剂量的片剂，与空腹状态下给药相比，使药物的峰浓度和AUC分别增加79%和28%。

Oral bioavailability of efavirenz may be affected by administration with food. Administration of a single 600-mg dose of efavirenz as capsules with a high-fat, high-calorie meal (894 kcal, 54 g fat, 54% of calories from fat) or a reduced-fat, normal-calorie meal (440 kcal, 2 g fat, 4% of calories from fat) increases peak plasma concentrations of the drug by 39 or 51%, respectively, and AUC by 22 or 17%, respectively, compared with administration in the fasting state. Administration of a single 600-mg dose of efavirenz as tablets with a high-fat, high-calorie meal (approximately 1000 kcal, 500-600 kcal from fat) increases peak plasma concentrations and AUC of the drug by 79 and 28%, respectively, compared with administration in the fasting state.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

Efavirenz 主要以原药和代谢物的形式在粪便中排泄。在连续每天接受 400 毫克 efavirenz 一个月的人群中，对 efavirenz 的排泄进行了评估。在第 8 天口服 400 毫克放射性标记的 efavirenz 后，14-34% 的剂量通过尿液排泄（不到 1% 为原药），16-61% 通过粪便排泄（主要是原药形式）。

Efavirenz is excreted principally in the feces, both as unchanged drug and metabolites. Excretion of efavirenz has been evaluated in individuals receiving 400 mg daily for 1 month. Following oral administration of 400 mg of radiolabeled efavirenz on day 8, 14-34% of the dose was excreted in urine (less than 1% as unchanged drug), and 16-61% was excreted in feces (predominantly as unchanged drug).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

Efavirenz大约有99.5-99.75%与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。

Efavirenz is about 99.5-99.75% bound to plasma proteins, principally albumin.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在每日一次接受efavirenz 200、400或600毫克治疗的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染成人中，药物的血浆峰浓度通常在3-5小时内出现，并且在6-10天内达到稳态血浆浓度。在持续使用efavirenz后，血浆浓度低于单次给药研究所预期的水平，这可能是由于药物清除增加。在一项研究中，接受efavirenz 200-400毫克每日一次治疗10天的人，其血浆药物浓度比单次给药研究所预测的低22-42%。在接受efavirenz 600毫克每日一次口服给药的HIV感染成人中，稳态下的药物峰浓度、谷浓度和药时曲线下面积（AUC）平均值分别为4.1微克/毫升、1.8微克/毫升和58微克*小时/毫升。

In HIV-infected adults receiving efavirenz 200, 400, or 600 mg once daily, peak plasma concentrations of the drug generally occur in 3-5 hours and steady-state plasma concentrations are achieved in 6-10 days. Following continued administration of efavirenz, plasma concentrations are lower than expected from single-dose studies, presumably because of increased clearance of the drug. In one study in individuals receiving efavirenz 200-400 mg once daily for 10 days, plasma concentrations of the drug were 22-42% lower than those predicted from single-dose studies. Following oral administration of efavirenz 600 mg once daily in HIV-infected adults, peak plasma concentration, trough plasma concentration, and AUC of the drug at steady-state averaged 4.1 mcg/mL, 1.8 mcg/mL, and 58. mcg*hour/mL, respectively.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  N
• 安全说明：
  S61
• 危险类别码：
  R50
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2942000000
• 危险品运输编号：
  OTH
• RTECS号：
  DM3440000
• 危险标志：
  GHS09
• 危险性描述：
  H400
• 危险性防范说明：
  P273
• 储存条件：
  温度低于0°C；请避免加热。

制备方法与用途

生物活性

Efvirenz（Sustiva、Stocrin、DMP-266）是一种合成的非核苷类逆转录酶抑制剂，具有抗病毒活性。

靶点

Target	Value
逆转录酶	-

体外研究

Efvirenz对人工培养的恶性胶质瘤和已分化的人神经母细胞瘤细胞的线粒体呼吸功能具有直接抑制作用。ER应激标记物，如CHOP、GRP78的表达，eIF2a磷酸化及XBP1剪切形式，在Efvirenz处理后上调；还增强了胞质内钙离子容量并诱导了内质网应激时的形态变化。这些效应在部分线粒体功能改变的细胞（Rho）中减弱。

体内研究

在ApoE(-/-)小鼠中，Efvirenz会导致动脉硬化，但在实验所检测的浓度和处理时间下，并不会引起斑块进展的升高。

用途

• 抗病毒药：用于HIV-1感染病人的治疗。
• 非核苷类逆转录酶抑制剂：与其它病毒逆转录酶抑制剂联合使用。

生产方法

1. 对氯苯胺溶解于氯仿和饱和碳酸钠水溶液中，滴加2,2-二甲基丙酰氯，室温搅拌23小时后过滤收集固体。滤液分层、洗盐水、干燥、浓缩，再与固体一起重结晶得化合物(I)。
2. 化合物(I)溶于四氢呋喃，在-78℃下滴加正丁基锂溶液，并维持5℃反应1小时。随后滴加三氟乙酸乙酯，搅拌30分钟，加入盐酸和乙酸乙酯后分层、洗水并干燥浓缩。
3. 剩余物在3mol/L盐酸中回流24小时，用浓氨水调碱性后分层，有机层用盐水洗、干燥、减压浓缩。硅胶层析后重结晶得化合物(Ⅱ)。
4. 环丙基乙炔滴加到乙基溴化镁溶液中，反应后加入化合物(Ⅱ)，反应并用水萃取，有机相洗涤、干燥及浓缩后重结晶得化合物(Ⅲ)。
5. 化合物(Ⅲ)和羰基二咪唑溶于无水四氢呋喃，在55℃搅拌75分钟后得到的固体经处理后重结晶得纯Efvirenz。
6. Efvirenz在氩气保护下反应，最终获得熔点为131～132℃的纯品。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依法韦仑 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以100%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  钯纳米树枝晶均匀沉积在聚合物表面上，作为通过炔烃Z选择性半氢化作用进行直接药物修饰的有效且可回收的催化剂

  摘要：

  描述了通过简单地将在水中的钯（II）溶液添加到聚合物中来制备均匀地分布在聚合物表面上的新的单分散多晶钯纳米颗粒。聚合物负载的钯纳米粒子材料被用作有效的便携式和可重复使用的催化剂，用于在绿色溶剂中内部炔烃与（Z）烯烃的立体选择性半氢化反应。

  DOI：

  10.1039/c8gc01522h
• 作为产物：
  描述：

  1,4-二氯苯 在 trans-N,N'-dimethyl-1,2-cyclohexyldiamine 、 potassium phosphate 、 copper(l) iodide 、 正丁基锂 、 naphthalene-1-sulfonic acid ((R)-2-hydroxy-1-methyl-2,2-diphenyl-ethyl)-amide 、 Dimethylzinc 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 正庚烷 、 乙酸乙酯 、 甲苯 为溶剂， 反应 68.5h， 生成 依法韦仑
  参考文献：
  名称：

  [EN] DMP-266 BY CYCLISATION
  [FR] DMP-266 PAR CYCLISATION

  摘要：

  揭示了一种制备HIV药物Efavirenz（也称为DMP-266）的方法，从1,4-二氯苯和其中间体开始。

  公开号：

  WO2012097511A1
• 作为试剂：
  描述：

  拉米夫定 在 盐酸 、 依法韦仑 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 生成 lamivudine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Isostructurality and the conformational role of the 2′,3′-moieties in the diversity of lamivudine crystal forms probed in halide salts

  摘要：

  目前，抗艾滋病病毒药物拉米夫定的晶体工程学不仅改善了其制药性能，还深入了解了核苷结构化学的多个分支。在这里，我们证明了五元环构象在拉米夫定晶体形态多样性（即使是超分子异构）中的协同稳健性和作用。氧硫杂环构象决定了拉米夫定组装成不同多组分分子晶体形式的能力。我们在盐酸拉米夫定的一种多晶型中观察到了这一点，这种多晶型与之前报道的盐酸拉米夫定一水合物有关。水分子的缺失对其超分子结构影响甚微。如果没有水，从一水合物中的 C3²-内侧皱褶到本研究中报告的无水物中的 C2²-内侧皱褶，只需一个构象变化就足以引起涉及 5²-OH基团的氢键重组。DFT 计算显示，氧硫杂环戊烷构象的这种变化具有较低的能隙。因此，拉米夫定可以通过改变能量相近的氧硫杂环戊烷构象，使其 5â²-OH基团向前移动。此外，在拉米夫定与氢溴酸和氢氟酸的两种卤化物盐中，超分子合子的同构性和稳健性也得到了说明。之前报道的盐酸拉米夫定与氢溴酸盐严格同构，而氢氟酸拉米夫定则结晶为氢氟酸共晶体。氢氟酸共晶似乎主要与薄片之间的进一步稳定有关，而不是主要的尺寸效应。

  DOI：

  10.1039/c4ce02373k

文献信息

• [EN] SPIROCYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SPIROCYCLIQUES UTILES COMME INHIBITEURS DU VIH
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016094198A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to Spirocyclic Heterocycle Compounds of Formula (I): (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, X, R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one Spirocyclic Heterocycle Compound, and methods of using the Spirocyclic Heterocycle Compounds for treating or preventing HIV infection in a subject.

  本发明涉及式(I)的螺环杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中A、B、X、R1、R2、R3和R4如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种螺环杂环化合物的组合物，以及使用螺环杂环化合物治疗或预防受试者的HIV感染的方法。
• 3-Aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
  申请人：Xue Chu-Biao

  公开号：US20060004018A1

  公开（公告）日：2006-01-05

  The present invention is directed to compounds of Formula I: which are modulators of chemokine receptors. The compounds of the invention, and compositions thereof, are useful in the treatment of diseases related to chemokine receptor expression and/or activity.

  本发明涉及以下式的化合物： 这些化合物是趋化因子受体的调节剂。本发明的化合物及其组合物在治疗与趋化因子受体表达和/或活性相关的疾病方面是有用的。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。