美罗培南中间体 | 158299-05-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 中文名称: 美罗培南中间体
• 中文别名: 溴丙酰螺苯并嗪环己烷；3-(2-溴-1-氧代丙基)螺[2H-1,3-氧代杂萘-2,1'环乙烷]-4(3H)-酮；溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷
• 英文名称: 3-(2-Bromopropionyl)spiro-<2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazine-2,1'-cyclohexan>-4-one
• 英文别名: 3-(2-bromopropionyl)spiro<2H-1,3-benzoxazine-2,1'-cyclohexan>-4(3H)-one；α-bromo propionamide；3-(2-bromopropionyl)-spiro[2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazine-2,1'-cyclohexan]-4-one；3-(2-bromopropyl)-spiro[2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-2,1'-cyclohexan]-4-one；3-(2-bromopropanoyl)-spiro[3-azachloman-2,1'-cyclohexan]-4-one；3-(2-Bromopropionyl)spiro-(2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazine-2,1'-cyclohexan)-4-one；3-(2-Bromopropanoyl)spiro[benzo[e][1,3]oxazine-2,1'-cyclohexan]-4(3H)-one；3-(2-bromopropanoyl)spiro[1,3-benzoxazine-2,1'-cyclohexane]-4-one
• CAS: 158299-05-9
• 化学式: C₁₆H₁₈BrNO₃
• mdl: MFCD08458252
• 分子量: 352.228
• InChiKey: APCHXTHKSJHPPE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  74-76 °C
• 沸点：
  485.0±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.48±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  247.1°C

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  46.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件为2-8℃，应保存在惰性气体环境中。

制备方法与用途

美罗培南中间体的合成与结构表征

以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料，通过N-酰化反应、磺酰化和酰胺化反应、构型翻转以及水解反应等步骤合成了(2S,4S)-2-二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷。在4位羟基构型翻转的反应中，引入了微波合成技术以简化反应条件，总收率为40.9%（以羟脯氨酸计）。各中间体及目标化合物经相应的1H NMR、IR、MS以及OR进行了结构表征。

作者： 马红梅 黄顺忠 李红昌 王晓晨 祝衡华 徐仲玉

单位： 华东理工大学药学院

期刊： 精细化工中间体

年，卷(期)： 2010, 40(3)

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美罗培南简介

美罗培南是继亚胺培南-西司他丁在美国上市后的另一种非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素。它通过与细胞壁合成相关的青霉素结合蛋白(PBPs)共价结合，抑制细菌细胞壁的合成，从而发挥抗菌作用。

对革兰阳性菌和革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌具有很强的抗菌活性。例如，针对肠杆菌属的最小抑菌浓度(MIC)为0.08-0.15 mg/L；90%以上的铜绿假单胞菌菌株对其高度敏感（MIC＜4 mg/L）；全部嗜血菌，包括耐氨苄西林菌株，对其均高度敏感（MIC 为0.06-1 mg/L）。淋球菌对美罗培南也高度敏感，其活性比亚胺培南强15倍。表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和其他凝固酶阴性葡萄球菌对美罗培南敏感，而粪肠球菌的大多数菌株对其高度或中度敏感（MIC为0.06-4 mg/L）。此外，在0.06-4 mg/L浓度下，美罗培南几乎可以抑制全部脆弱拟杆菌。厌氧菌如消化链球菌属、丙酸杆菌属和放线菌属等也对美罗培南敏感。

用途： 美罗培南系列中间体、母核的合成

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  美罗培南中间体 在 sodium hexamethyldisilazane 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 3.83h， 生成 spiro<2H-1,3-benzoxazine-2,1'-cyclohexan>-4(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  2-取代的2,3-二氢-4H-1,3-苯并恶嗪-4-酮类化合物：立体选择性合成1-β-甲基卡宾烯的新型助剂（1）。

  摘要：

  容易由水杨酰胺11和环己酮制得的二氢苯并恶唑酮9e在合成1-β-甲基卡巴培南关键中间体10时用作有效的助剂。乙酰氧基氮杂环丁酮2与羧酰亚胺6的立体控制的Reformatsky型反应得到了中间体7具有高非对映选择性，化学收率高。辅助9e在TMSC1促进的Dieckmann型环化中还充当良好的离去基团，导致1-β-甲基卡巴培南骨架。通过使用该助剂，合成了10种化合物，总产率为58％，从2开始需四个步骤。

  DOI：

  10.1021/jo961866j
• 作为产物：
  描述：

  水杨酰胺 在 吡啶 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 25.5h， 生成 美罗培南中间体
  参考文献：
  名称：

  2-取代的2,3-二氢-4H-1,3-苯并恶嗪-4-酮类化合物：立体选择性合成1-β-甲基卡宾烯的新型助剂（1）。

  摘要：

  容易由水杨酰胺11和环己酮制得的二氢苯并恶唑酮9e在合成1-β-甲基卡巴培南关键中间体10时用作有效的助剂。乙酰氧基氮杂环丁酮2与羧酰亚胺6的立体控制的Reformatsky型反应得到了中间体7具有高非对映选择性，化学收率高。辅助9e在TMSC1促进的Dieckmann型环化中还充当良好的离去基团，导致1-β-甲基卡巴培南骨架。通过使用该助剂，合成了10种化合物，总产率为58％，从2开始需四个步骤。

  DOI：

  10.1021/jo961866j

文献信息

• 一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法
  申请人：苏州卡加生物科技有限公司

  公开号：CN105061507B

  公开（公告）日：2018-07-06

  本发明公开了一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法。与现有技术相比，本发明重新设计了一条MPP的合成路线，提高了合成效率，并且反应原料价格较低，反应条件不苛刻，相对降低了能耗和成本，同时，收率提高至62％以上。
• Diastereoselective Synthesis of <i>trans</i> β-Lactams on Soluble Polymer Support
  作者：Yan-Guang Wang、Shan-Zhong Jian、Qing Yuan

  DOI：10.1055/s-2006-942358

  日期：2006.6

  Liquid-phase synthesis of trans b-lactams was accomplished through both PEG-supported imine and PEG-bound auxiliary methodologies. The trans diastereoselectivity is explained by a chair-like transition state involving the imine and the Z-enolate.

  反式β-内酯的液相合成通过PEG支持的亚胺和PEG结合的辅助方法实现。反式的二立体选择性通过涉及亚胺和Z-烯醇盐的类似椅子的过渡态来解释。
• An Efficient and Diastereoselective Synthesis of <i>trans</i> β-Lactams and β-Aminocarbonyl Compounds
  作者：Yan-Guang Wang、Shan-Zhong Jian、Cheng Ma

  DOI：10.1055/s-2005-861803

  日期：——

  Efficient and diastereoselective syntheses of trans β-lactams and anti β-aminocarbonyl compounds from carboximide 1 and imines 2 under the classical Reformatsky reaction conditions are described. An enolate-imine mechanism has been proposed for this reaction.

  介绍了在经典的 Reformatsky 反应条件下，由羧酰亚胺 1 和亚胺 2 高效非对映选择性合成反式 δ-内酰胺和反δ-氨基羰基化合物的过程。提出了该反应的烯醇-亚胺机理。
• Azetidinone compound and process for preparation thereof
  申请人：Tanabe Seiyaku Co., Ltd.

  公开号：US05442055A1

  公开（公告）日：1995-08-15

  There is disclosed an azetidinone compound of the formula [I]: ##STR1## wherein Ring B is a benzene ring which may have substituent(s), R.sup.1 is a hydroxy-substituted lower alkyl group which may have substituent(s), X is oxygen atom and the like, Y is oxygen atom and the like, and Z is a methylene group which may have substituent(s), which is useful as a synthetic intermediate of the 1.beta.-methylcarbapenem-type antibacterial agent.

  本发明公开了一种式为[I]的氮杂四环酮化合物：##STR1## 其中，环B是苯环，可以有取代基；R1是羟基取代的低碳基，可以有取代基；X是氧原子等；Y是氧原子等；Z是甲基烷基，可以有取代基。该化合物可用作1-β-甲基碳青霉烯类抗菌剂的合成中间体。
• 一种美罗培南中间体氯丙酰螺苯并噁嗪环己 烷的制备方法
  申请人：新乡海滨药业有限公司

  公开号：CN106432122B

  公开（公告）日：2018-12-07

  本发明提供了一种美罗培南中间体氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的制备方法，即采用反应活性更低的α‑氯丙酰氯，配合特定的原料一起作用，不但不会减少反应收率，反而使得反应收率有较大的提高；同时，由于α‑氯丙酰氯的活性更低，使得参与反应的副反应较少，进而得到的产物杂质较少，从而制得了收率和纯度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷，而这种收率和纯度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷可以取代溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷制备美罗培南。另外，本发明提供的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的合成工艺中，无需采用磁性固体碱催化剂，反应条件更为安全，反应路线简单，后处理方便，原料及催化剂价廉易得，安全环保，制备成本较低，更适合工业化生产。