利克飞龙 | 156897-06-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 中文名称: 利克飞龙
• 中文别名: 2-[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-1-苯基-5,7-二氢吡咯烷嗪-3-基]乙酸
• 英文名称: licofelone
• 英文别名: 2-(6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)acetic acid；[2,2-dimethyl-6-(4-chlorophenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrazoline-5-yl]acetic acid；[2,2-dimethyl-6-(4-chlorophenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl]acetic acid；[6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl]acetic acid；2-[2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]acetic acid
• CAS: 156897-06-2
• 化学式: C₂₃H₂₂ClNO₂
• 分子量: 379.886
• InChiKey: UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  162-163°C
• 沸点：
  539.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.23
• 溶解度：
  可溶于氯仿、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  42.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

Licofelone 已知的人体代谢物包括 Licofelone M4、(2S,3S,4S,5R)-6-[2-[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-1-苯基-5,7-二氢吡咯烷-3-基]乙酰基]氧基-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-羧酸和 Licofelone M2。

Licofelone has known human metabolites that include Licofelone M4, (2S,3S,4S,5R)-6-[2-[2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]acetyl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid, and Licofelone M2.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H319
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

利克飞龙是环加氧酶（COX）和5-脂加氧酶（5-LOX）的双重抑制剂，具有显著的抗炎特性。

作用

新型COX/5-LOX抑制剂利克飞龙，理论上克服了非选择性NSAIDs药物引起的胃肠道不良反应风险，并降低了选择性COX2 NSAIDs药物可能导致的心血管不良事件风险。实验结果显示，利克飞龙与甲泼尼龙和塞来昔布在抗炎效果上相当，能产生高效抗炎作用。由于其明确的抗炎作用及理论上较高的安全性，患者可以长期服用，有望成为临床上用于解热、镇痛以及治疗关节炎疾病的首选药物之一。

生物活性

Licofelone（ML3000）是COX/LOX双重抑制剂，适用于骨关节炎的治疗。

靶点

• COX

体外研究

利克飞龙对人类血小板环加氧酶（COX）和5-脂加氧酶（5-LO）的半数抑制浓度（IC₅₀）分别为0.16 µM 和0.23 µM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  利克飞龙 在 三氟化硼乙醚 作用下， 以 乙醚 为溶剂， 反应 0.5h， 以1.3%的产率得到[2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolizin-3-yl]acetic acid 2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolizin-3-yl ester
  参考文献：
  名称：

  ANTIINFLAMMATORISCHE OXO- UND HYDROXYDERIVATE VON PYRROLIZINEN UND DEREN ANWENDUNG IN DER PHARMAZIE

  摘要：

  公开号：

  EP1232158B1
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-(2,2-dimethyl-6-hydroxy-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)-2-oxoacetate 在 sodium hydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 sodium hydride 、 sodium cyanoborohydride 、 sodium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 对甲苯磺酰肼 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 26.25h， 生成 利克飞龙
  参考文献：
  名称：

  针对ML-3000的合成研究，这种非甾体类抗炎药的简明合成

  摘要：

  从1-氯-3-苯基-2-丙炔分8步获得ML-3000，总产率为19％。关键步骤是ω-炔基氨基酯的热酸促进的双环化和三氟甲磺酸杂芳基酯与（4-氯苯基）硼酸之间的Suzuki交叉偶联反应。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(99)00176-3

文献信息

• (6,7-Diaryldihydropyrrolizin-5-yl)acetic Acids, a Novel Class of Potent Dual Inhibitors of Both Cyclooxygenase and 5-Lipoxygenase
  作者：Stefan A. Laufer、Jan Augustin、Gerd Dannhardt、Werner Kiefer

  DOI：10.1021/jm00038a021

  日期：1994.6

  A novel class of nonantioxidant dual inhibitors of both CO and 5-LO is described. The balance between the activity against CO and 5-LO can be shifted by modifying the substitution pattern of the phenyl moiety at the 6-position of the pyrrolizine ring. Structure-activity relationships are discussed. Compound 3e with a 4-Cl substituent (IC50 = 0.21 microM (CO); 0.18 microM (5-LO)) and 3n with a 4-OCH3

  描述了一类新型的CO和5-LO的非抗氧化剂双重抑制剂。通过修饰吡咯烷嗪环的6-位上的苯基部分的取代模式，可以改变对CO和5-LO的活性之间的平衡。讨论了构效关系。具有4-Cl取代基（IC50 = 0.21 microM（CO）; 0.18 microM（5-LO））的化合物3e和具有4-OCH3取代基（IC50 = 0.1 microM（CO）; 0.24 microM（5-LO）的化合物3e）是这两种酶最有效且平衡最强的双重抑制剂。用牛血小板完整细胞测定法测定CO的抑制，用完整牛PMNL测定5-LO的抑制率。还在人细胞中研究了化合物3e。
• Arylpyrrolizines as Inhibitors of Microsomal Prostaglandin E₂ Synthase-1 (mPGES-1) or as Dual Inhibitors of mPGES-1 and 5-Lipoxygenase (5-LOX)
  作者：Andy J. Liedtke、Peter R. W. E. F. Keck、Frank Lehmann、Andreas Koeberle、Oliver Werz、Stefan A. Laufer

  DOI：10.1021/jm900481c

  日期：2009.8.13

  We synthesized and evaluated inhibitors for the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 (mPGES-1), based on the arylpyrrolizine scaffold. In a cell free mPGES-1 assay several “sulfonimides” exceeded our lead ML3000 (3) in potency. The most promising compound, the tolylsulfonimide 11f, revealed an IC50 of 2.1 μM and is equipotent to the literature reference molecule MK886 (1). Selected compounds also

  我们基于芳基吡咯烷嗪支架合成并评估了微粒体前列腺素E 2合酶1（mPGES-1）的抑制剂。在无细胞的mPGES-1分析中，几种“磺酰亚胺”的功效超过了我们的铅ML3000（3）。最有前途的化合物甲苯磺酰亚胺11f的IC 50为2.1μM，与文献参考分子MK886（1）等价。所选化合物还可以有效减少完整细胞中5-LOX产物的形成。孤立的COX的抑制作用有时会显着降低。
• [EN] FUSED PYRROLE DERIVATES AS ESTROGEN RECEPTOR LIGANDS<br/>[FR] DÉRIVÉS PYRROLE CONDENSÉS SERVANT DE RÉCEPTEURS DES OESTROGÈNES
  申请人：KAROBIO AB

  公开号：WO2012136772A1

  公开（公告）日：2012-10-11

  The invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z, A, B, D, E, G, M1, M2, M3, M4, M5, M6, p, q, r, R3, R4, R5 and R6 are as defined in the specification. The invention also provides the use of such compounds in the treatment or prophylaxis of a condition associated with a disease or disorder associated with estrogen receptor activity.

  该发明提供了公式（I）的化合物或其药用可接受的盐，其中Z、A、B、D、E、G、M1、M2、M3、M4、M5、M6、p、q、r、R3、R4、R5和R6如规范中所定义。该发明还提供了这些化合物在治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或疾病相关疾患的用途。
• [EN] POLYMER-NSAID CONJUGATE<br/>[FR] CONJUGUÉ POLYMÈRE-AINS
  申请人：POLYACTIVA PTY LTD

  公开号：WO2014000033A1

  公开（公告）日：2014-01-03

  The invention relates to polymer-drug conjugate for delivering a substituted alkanoic acid non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID). The invention also relates to drug delivery systems comprising the polymer-NSAID conjugate. The polymer-NSAID conjugates comprise a substituted alkanoic acid non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) conjugated to a biodegradable polymer backbone by an ester linkage.

  该发明涉及用于传递替代烷基酸非甾体抗炎药物（NSAID）的聚合物-药物共轭物。该发明还涉及包括聚合物-NSAID共轭物的药物传递系统。聚合物-NSAID共轭物包括通过酯键连接到可生物降解聚合物骨架的替代烷基酸非甾体抗炎药物（NSAID）。
• HIGH YIELD SYNTHESIS METHODS FOR PRODUCING ORGANIC SALTS OF STRONTIUM
  申请人：Christgau Stephan

  公开号：US20090137678A1

  公开（公告）日：2009-05-28

  New organic salts of strontium and methods of synthesizing such salts with high purity, high yields and with short processing times, at neutral conditions and at low reaction temperature, such as a temperature at or below 50° C.

  新的锶有机盐及合成这种盐的方法，具有高纯度、高产率、短处理时间，在中性条件下以及低反应温度，如在50°C或以下的温度下。