利凡斯的明 | 123441-03-2

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 脑代谢调节药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 利凡斯的明
• 中文别名: 卡巴拉汀；N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯；利斯的明；利瓦斯的明；N-乙基-N-甲基-氨基甲酸；3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯；3-((S)-1-(二甲氨基)乙基)苯酯
• 英文名称: rivastigmin
• 英文别名: Rivastigmine；(S)-rivastigmine；(S)-3-(1-(dimethylamino)ethyl)phenyl ethyl(methyl)carbamate；rivastigmine tartrate；(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl N-ethyl-N-methylcarbamate；[3-[(1S)-1-(dimethylamino)ethyl]phenyl] N-ethyl-N-methylcarbamate
• CAS: 123441-03-2
• 化学式: C₁₄H₂₂N₂O₂
• mdl: MFCD00871496
• 分子量: 250.341
• InChiKey: XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N

物化性质

• 比旋光度：
  D20 -32.1° (c = 5 in ethanol)
• 沸点：
  316.2±34.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.038±0.06 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  145℃
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少量）、乙酸乙酯（少量）
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  165 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  32.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

利伐斯汀通过胆碱酯酶介导的水解被迅速代谢。

Rivastigmine is rapidly metabolized by cholinesterase-mediated hydrolysis.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模安慰剂对照试验中，与安慰剂治疗相比，利伐斯的明治疗并未与血清酶水平升高率增加有关，也没有报告出现临床明显的黄疸型肝损伤。尽管如此，自从利伐斯的明（通过透皮贴剂给药）进入临床使用以来，至少有一份报告指出，利伐斯的明与临床明显的肝毒性以及轻度黄疸有关。发病时间为2个月，血清酶水平升高呈现出轻度肝细胞性模式。还出现了轻度皮疹和嗜酸性粒细胞增多，但没有自身免疫特征。在停药后5周内完全恢复。

In large placebo controlled trials, rivastigmine therapy was not associated with an increased rate of serum enzyme elevations compared to placebo treatment and no instances of clinically apparent liver injury with jaundice were reported. Nevertheless, since its introduction into clinical use, rivastigmine (administered by transdermal patch) has been implicated in at least one report of clinically apparent hepatotoxicity with mild jaundice. The time to onset was 2 months and the serum enzyme elevations had a mildly hepatocellular pattern. Mild rash and eosinophilia were also present, but autoimmune features were not. Recovery was complete within 5 weeks of drug discontinuation.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：利伐斯明

Compound:rivastigmine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 消除途径

利伐斯汀（Rivastigmine）主要通过胆碱酯酶介导的水解广泛代谢为去甲酰胺代谢物NAP226-90。代谢物的肾排泄是消除的主要途径。给药剂量的不到1%通过粪便排出。

Rivastigmine is extensively metabolized primarily via cholinesterase-mediated hydrolysis to the decarbamylated metabolite NAP226-90. Renal excretion of the metabolites is the major route of elimination. Less than 1% of the administered dose is excreted in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

1.8到2.7升/千克

1.8 to 2.7 L/kg

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

肾清除率=2.1-2.8升/小时

renal cl=2.1-2.8 L/hr

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2924296000
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

利凡斯的明（Rivastigmine）是一种治疗轻到中度阿尔茨海默病（AD）的新药，属于第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂。大规模临床试验（Ⅲ期）已证明其安全性和有效性，患者的日常生活能力、行为和认知功能明显改善。

利凡斯的明在脑内的海马和皮质区有高度选择性作用，并能减缓淀粉样蛋白β-淀粉样前体蛋白（APP）片段的形成。这种药物对阿尔茨海默病的主要病理特征之一——淀粉样斑块具有一定的抑制作用，但其作用强度中等，比毒扁豆碱弱。相比之下，它对脑中的乙酰胆碱酯酶具有更高的特异性。

利凡斯的明是第二代胆碱酯酶抑制药，对中枢AchE的抑制作用比对外周乙酰胆碱酯酶（AchE）强，并且还能抑制丁酰胆碱酯酶。对于轻、中度AD患者，尤其是心脏、肝脏和肾脏疾病患者，该药物疗效显著，尤其在改善记忆力、注意力和方位感等方面。

利凡斯的明的合成过程如下：将氢化钠悬浮于干燥四氢呋喃中，并加入(s)-3-(1-二甲氨基)乙基苯酚。随后，在室温下搅拌30分钟后，滴加(甲基)氨基甲酰氯并继续搅拌5小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并干燥，最后通过硅胶柱色谱分离纯化得到卡巴拉汀。

利凡斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂（IC50为5.5 μM），能同时抑制乙酰胆碱酯酶（IC50=4.15 µM）和丁酰胆碱酯酶（IC50=37 nM）。其主要靶点是胆碱酯酶。

体外研究显示，利凡斯的明（S-Rivastigmine；1 μM；24小时）可减少LPS诱导的TNF-α和IL-6释放各约50%和46%，并能与卡巴恰特一起使用。此外，该药物单独或与其他药物组合都不会对活化细胞产生显著的细胞毒性作用。

体内研究发现，利凡斯的明通过口服途径给药吸收迅速，生物利用度为0.355，并且其蛋白质结合率较低。其消除半衰期小于2小时，绕过肝脏代谢途径转化为非活性代谢物。此外，该药物还能以浓度依赖的方式抑制AChE。


反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  利凡斯的明 在 5,5'-二硫双(2-硝基苯甲酸) 、 wild type human butyrylcholinesterase (EC 3.1.1.8) 、 (丙基碳酰基硫乙基)三甲基碘化铵 作用下， 生成 3-(1-(S)-(N,N-二甲基氨基)乙基)苯酚
  参考文献：
  名称：

  Isosorbide-2-benzyl Carbamate-5-salicylate, A Peripheral Anionic Site Binding Subnanomolar Selective Butyrylcholinesterase Inhibitor

  摘要：

  Isosorbide-2-benzyl carbamate-5-benzoate is a highly potent and selective BuChE inhibitor. Meanwhile, isosorbide-2-aspirinate-5-salicylate is a highly effective aspirin prodrug that relies on the salicylate portion to interact productively with human BuChE. By integrating the salicylate group into the carbamate design, we have produced isosorbide-2-benzyl carbamate-5-salicylate, an inhibitor of high potency (150 pM) and selectivity for human BuChE over AChE (666000) and CES2 (23000). Modeling and mutant studies indicate that it achieves its exceptional potency because of an interaction with the polar D70/Y332 cluster in the PAS of BuChE in addition to pseudosubstrate interactions with the active site.

  DOI：

  10.1021/jm9014845
• 作为产物：
  描述：

  rivastigmine hydrochloride 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.5h， 以66.3%的产率得到利凡斯的明
  参考文献：
  名称：

  WO2006/68386

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：TAVARES FRANCIS XAVIER

  公开号：WO2016168118A1

  公开（公告）日：2016-10-20

  Novel compounds of formula (II) are disclosed. Compounds of formula (II) comprise ornithine derivatives or compounds that may metabolize to ornithine. Also disclosed are methods for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease using compounds of formula (II).

  公开了化学式（II）的新化合物。化学式（II）的化合物包括鸟氨酸衍生物或可能代谢成鸟氨酸的化合物。还公开了使用化学式（II）的化合物治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病的方法。
• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• SYNTHESIS OF NOVEL INTERMEDIATE(S) FOR PREPARING RIVASTIGMINE
  申请人：Cadila Pharmaceuticals Ltd.

  公开号：US20200095195A1

  公开（公告）日：2020-03-26

  The present invention relates to novel intermediate(s), which are useful for the preparation of Rivastigmine compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts. The present invention further relates to the processes for the preparation of such novel intermediate(s) and preparation of Rivastigmine using such novel intermediate(s).

  本发明涉及新型中间体，该中间体对于制备化合物Rivastigmine的公式（I）及其药用可接受的盐是有用的。本发明还涉及制备这种新型中间体的方法以及使用这种新型中间体制备Rivastigmine的方法。
• A process for the preparation of rivastigmine or a salt thereof
  申请人：Dr. Reddy's Laboratories Ltd.

  公开号：EP1980552A3

  公开（公告）日：2008-10-29

  There are provided processes for making rivastigmine. In one embodiment, the process includes reacting S-(-)-[1-(3-hydroxyphenyl)ethyl]dimethylamine with N-ethyl-N-methyl carbamoyl chloride in the presence of an organic base to obtain a free base of rivastigmine.

  提供了制备利伐司明的过程。在一个实施例中，该过程包括在有机碱的存在下，将S-(-)-[1-(3-羟基苯基)乙基]二甲基胺与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯反应，以获得利伐司明的自由碱。
• NOVEL GLUCOKINASE ACTIVATORS AND METHODS OF USING SAME
  申请人：Ryono Denis E.

  公开号：US20080009465A1

  公开（公告）日：2008-01-10

  Compounds are provided which are phosphonate and phosphinate activators and thus are useful in treating diabetes and related diseases and have the structure wherein is a heteroaryl ring; R 4 is —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 ), —(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10 ), or —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10 ); R 5 and R 6 are independently selected from H, alkyl and halogen; Y is R 7 (CH 2 ) s or is absent; and X, n, Z, m, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and s are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating diabetes and related diseases employing the above compounds is also provided.

  提供了磷酸酯和磷酸酯激活剂，因此在治疗糖尿病和相关疾病方面非常有用，并具有以下结构： 其中 是杂环芳基环； R 4 为—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 )、—(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10) 或—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10) ； R 5 和R 6 分别选择自H、烷基和卤素； Y为R 7 (CH 2 ) s 或不存在；以及 X、n、Z、m、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 和s如本文所定义；或其药用盐。 还提供了一种利用上述化合物治疗糖尿病和相关疾病的方法。