阿托伐他汀叔丁酯 | 134395-00-9

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 中文名称: 阿托伐他汀叔丁酯
• 中文别名: (4R-CIS)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二羟基-4-乙酸叔丁酯；阿托伐他汀叔丁基酯；阿托伐他汀钙中间体L2；阿托伐他汀钙L-2；(4R-CIS)-6-[2-[2-(4- 氟苯基 )-5-(1- 异丙基 )-3- 苯基 -4-[( 苯胺 ) 羟基 ]-1H- 吡咯 -1- 基 ] 乙基 ]-2,2- 二甲基 -1,3-二羟基-4- 乙酸叔丁酯；L-2；L2
• 英文名称: (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid t-butyl ester
• 英文别名: (3R,5R)-2-(4-fluorophenyl)-3,5-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid t-butyl ester；atorvastatin tert-butyl ester；(3R,5R)-tert-Butyl 7-(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)-3,5-dihydroxyheptanoate；tert-butyl (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate
• CAS: 134395-00-9
• 化学式: C₃₇H₄₃FN₂O₅
• 分子量: 614.757
• InChiKey: GCPKKGVOCBYRML-LOYHVIPDSA-N

物化性质

• 熔点：
  66-68°C
• 沸点：
  721.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.16
• 溶解度：
  氯仿（少量溶解）、DMSO（少量溶解）、乙酸乙酯（少量溶解）、甲醇（少量溶解）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

简介

(4R-CIS)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二羟基-4-乙酸叔丁酯即阿托伐他汀叔丁酯，是阿托伐他汀的中间体。阿托伐他汀钙是一种新型的羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，作为新一代降血脂药物，不仅能降低胆固醇，还能显著降低甘油三酯，其效果远超辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀。

制备

首先将90 mL 甲醇与10 g 化合物L1投入250 mL 三口瓶中，缓慢滴加质量浓度为5％的盐酸溶液15 mL。在35℃下反应2小时，并通过TLC监控原料反应是否完全。之后加入饱和NaHCO₃溶液调节反应体系pH值至7；抽滤并用25 mL×2蒸馏水洗涤滤饼，于60℃鼓风烘干，得到阿托伐他汀叔丁酯粗品。

将上述粗品与30 mL 四氢呋喃加入到50 mL 单口瓶中回流30分钟，进行冷冻析晶。抽滤后用5 mL 冷冻的四氢呋喃洗涤，并于60℃鼓风干燥。最终称得阿托伐他汀叔丁酯9.33 g，收率为93.3％，纯度为99.9％。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿托伐他汀叔丁酯 在 水 、 sodium hydroxide 、 calcium(II) chloride dihydrate 作用下， 以 甲醇 、 甲基叔丁基醚 、 水 为溶剂， 生成 lipitor
  参考文献：
  名称：

  [EN] USE OF AMPHIPHILIC COMPOUNDS FOR CONTROLLED CRYSTALLIZATION OF STATINS AND STATIN INTERMEDIATES
  [FR] UTILISATION DE COMPOSÉS AMPHIPHILES POUR LA CRISTALLISATION RÉGULÉE DE STATINES ET D'INTERMÉDIAIRES DE STATINES

  摘要：

  本发明涉及一种改进的过程，其中包括两性分子化合物用于晶化用于制备他汀和他汀中间体的过程中使用的中间体。

  公开号：

  WO2010069593A1
• 作为产物：
  描述：

  4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺 在 盐酸 、 3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑溴化物 、 三乙胺 、 三甲基乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 正庚烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 生成 阿托伐他汀叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  合成氘标记的阿托伐他汀及其代谢物，用作 LC/MS/MS 方法中的内标，用于定量人血清中的药物及其代谢物

  摘要：

  阿托伐他汀、阿托伐他汀内酯及其羟基代谢物的 D5 标记同位素被合成为内标，用于 LC/MS/MS 方法，该方法开发用于同时定量测定人血清中的阿托伐他汀及其羟基代谢物。d5-阿托伐他汀和 d5-阿托伐他汀内酯由 d5-苯胺制备，而它们相应的羟基代谢物则使用 d5-苯甲醛合成。版权所有 © 2000 John Wiley & Sons, Ltd.

  DOI：

  10.1002/(sici)1099-1344(20000315)43:3<261::aid-jlcr312>3.0.co;2-t
• 作为试剂：
  描述：

  7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-3,5-dioxo-heptanoic acid, tert-butyl ester 、 甲苯 、 三乙胺 在 氩 、 钌 、 [N-[(1R,2R)-2-(amino-κN)-1,2-diphenylethyl]-4-methylbenzenesulfonamidato-κN]chloro[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-trimethylbenzene]- 、 阿托伐他汀叔丁酯 、 silica gel 、 ethyl acetate heptane 、 甲酸 作用下， 以 甲酸 为溶剂， 反应 25.32h， 生成 阿托伐他汀叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide

  摘要：

  本文描述了一种制备阿托伐他汀钙合成中的关键中间体5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯烷-3-羧酸苯酰胺(I)的方法。

  公开号：

  US06777560B2

文献信息

• [EN] A NOVEL POLYMORPHIC FORM OF ATORVASTATIN SALTS<br/>[FR] NOUVELLE FORME POLYMORPHE DE SELS D'ATORVASTATINE
  申请人：ORCHID CHEMICALS & PHARM LTD

  公开号：WO2011089559A1

  公开（公告）日：2011-07-28

  The present invention provides an improved process for the preparation of Atorvastatin of formula (I) or its salts, preferably hemicalcium salt with purity greater than 99.5% using novel salts of Atorvastatin such as N,N- dicyclohexylethylenediamine salt of Atorvastatin and novel polymorph of Atorvastatin sodium salt. Formula (I).

  本发明提供了一种改进的工艺，用于制备化学式（I）的阿托伐他汀或其盐，优选纯度大于99.5%的盐酸阿托伐他汀，使用阿托伐他汀的新型盐，如阿托伐他汀的N,N-二环己基乙二胺盐和阿托伐他汀钠盐的新型多晶形态。 化学式（I）。
• Process for producing atorvastatin hemicalcium
  申请人：Murthy K.S. Keshava

  公开号：US20060199855A1

  公开（公告）日：2006-09-07

  A process is provided for preparing pharmaceutical grade atorvastatin hemicalcium salt comprising: (a) deesterifying, wherein R is an ester protecting group to (b) extracting R(R*,R*)-3 into an organic solvent or mixture of solvents, (c) adding a base of formula NR 1 R 2 R 3 wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from H, substituted or non-substituted C1 to C7 alkyl, C6 to C9 aryl, C8 to C10 aralkyl or aminoalkyl to form atorvastatin base salt, (d) isolating by precipitation of the above atorvastatin base salt and purifying when necessary,

  提供一种制备药用级阿托伐他汀盐的过程，包括：(a) 去酯化，其中R是一个酯保护基，(b) 将R(R*,R*)-3提取到有机溶剂或混合溶剂中，(c) 添加一个具有公式NR1R2R3的碱，其中R1、R2和R3分别选择自H、取代或未取代的C1到C7烷基、C6到C9芳基、C8到C10芳基烷基或氨基烷基，形成阿托伐他汀碱盐，(d) 通过沉淀分离上述阿托伐他汀碱盐，并在必要时进行纯化。
• METHOD FOR THE PREPARATION OF ATORVASTATIN AND INTERMEDIATES USED THEREIN
  申请人：Ahn Soon Kil

  公开号：US20110015407A1

  公开（公告）日：2011-01-20

  The present invention relates to a novel method for preparing atorvastatin. According to the present invention, provided are a novel intermediate of the preparation of atorvastatin and a method of preparing large amounts of atorvastatin in a safe manner using the intermediate.

  本发明涉及一种制备阿托伐他汀的新方法。根据本发明，提供了一种制备阿托伐他汀的新中间体以及利用该中间体安全地制备大量阿托伐他汀的方法。
• PREPARATION PROCESS USEFUL IN SYNTHESIS OF ATORVASTATIN
  申请人：Cho Dong-Ock

  公开号：US20110112309A1

  公开（公告）日：2011-05-12

  The present invention relates to a preparation process useful in synthesis of atorvastatin, more particularly a process for preparing atorvastatin is effective in treating hyperlipemia, comprising protecting the dihydroxy group at C3 and C5 positions of the starting material cis-t-butyl-6-substituted-3,5-dihydroxy-hexanoate with trialkyl orthoformate, reducing the terminal nitro or cyano group to amine group, performing JV-alkylation by sequentially reacting with ethyl 4-fluorobenzene-2-haloacetate and isobutyryl chloride, cyclizing with JV,3-diphenylpropynamide, and performing deprotection and hydrolysis.

  本发明涉及一种在阿托伐他汀合成中有用的制备过程，更具体地，涉及一种制备阿托伐他汀的处理方法，用于治疗高脂血症，包括通过使用三烷基正甲酸酯保护起始物质顺丁基-6-取代-3,5-二羟基己酸酯的C3和C5位置的二羟基基团，将末端硝基或氰基还原为胺基团，通过依次与乙基4-氟苯基-2-卤代乙酸酯和异丁酰氯反应进行JV-烷基化，与JV，3-二苯基丙炔酰胺环化，并进行去保护和水解。
• Streamlined Catalytic Asymmetric Synthesis of Atorvastatin
  作者：Yuji Kawato、Sandeep Chaudhary、Naoya Kumagai、Masakatsu Shibasaki

  DOI：10.1002/chem.201204609

  日期：2013.3.18

  An efficient enantioselective synthetic route to atorvastatin was developed based on a direct catalytic asymmetric aldol reaction. The expensive chiral ligand used in the initial aldol reaction was readily recovered (91 %) and reused. Implementation of an oxy‐Michael reaction for the construction of the syn‐1,3‐diol unit eliminated several redundant steps, allowing for rapid access to the common intermediate

  基于直接催化不对称醛醇缩合反应，开发了一种有效的对映阿托伐他汀的对映选择性合成途径。最初的醛醇缩合反应中使用的昂贵的手性配体易于回收（91％）并重复使用。实施辛-1,3-二醇单元的氧基-迈克尔反应的实施消除了几个多余的步骤，从而允许在六个步骤中快速进入通用中间体（参见方案）。