卡博替尼苹果酸盐 | 1140909-48-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 卡博替尼苹果酸盐
• 中文别名: 苹果酸卡博替尼；苹果酸卡博替尼(CABOZANTINIB S-MALATE)；N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺(S)-苹果酸盐
• 英文名称: cabozantinib (S)-malate
• 英文别名: cabozantinib malate；N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide (L)-malate salt；XL184；cabozantinib L-malate；cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid [4-(6,7-dimethoxy-quinoline-4-yloxy)-phenyl]-amide (4-fluoro-phenyl)-amide (L)-malate salt；Cabozantinib malate salt；cabometyx；Cabozantinib s-malate；1-N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-1-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide;(2S)-2-hydroxybutanedioic acid
• CAS: 1140909-48-3
• 化学式: C₄H₆O₅*C₂₈H₂₄FN₃O₅
• 分子量: 635.603
• InChiKey: HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N

物化性质

• 熔点：
  166-169°C
• 溶解度：
  DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）、吡啶（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.45
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  194
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存于室温、干燥且密封的环境中。

制备方法与用途

用途

苹果酸卡博替尼是一种小分子C-Met调节剂。它作为有效的多靶点VEGFR2、Met、FLT3、Tie2、Kit和Ret抑制剂，对VEGFR2、Met、FLT3、Tie2和Kit的IC50值分别为0.035 nM、1.8 nM、14.4 nM、14.3 nM和4.6 nM。苹果酸卡博替尼表现出剂量依赖性的抑制肿瘤生长及促进肿瘤消退，与破坏肿瘤血管系统和广泛诱导肿瘤细胞凋亡有关。

作用

卡博替尼苹果酸盐由美国Exelixis生物制药公司研发，主要针对前列腺癌增长与扩散相关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶，以抑制肿瘤的转移及血管生成。

合成

以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯为原料，经过环化、氯化反应制得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉。再与对氨基苯酚通过亲核取代反应得到6,7-二甲氧基-4-(4-氨基苯氧基)喹啉（5），或先与对硝基苯酚反应，然后经钯炭还原得5，之后5与环丙烷-1,1-二羧酸缩合后，再与对氟苯胺反应制得卡博替尼。最后与(S)-苹果酸(8)成盐即得1，总收率较低（<20%）。

药理作用

苹果酸卡博替尼（Cabozantinib S-MALATE），原名XL184，由美国Exelixis生物制药公司研发。它主要针对前列腺癌增长与扩散相关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶，抑制肿瘤的转移及血管生成。

苹果酸卡博替尼是Cabozantinib的苹果酸盐，是一种有效的VEGFR2抑制剂，IC50为0.035 nM。它也抑制c-Met、RET、Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL，IC50值分别为1.3 nM、4 nM、4.6 nM、12 nM/11.3 nM/6 nM、14.3 nM 和7 nM。

生物活性

Cabozantinib malate (XL184) 是 Cabozantinib 的苹果酸盐形式，是一种有效的 VEGFR2 抑制剂，IC50 为 0.035 nM。它还抑制 c-Met、RET、Kit、Flt-1/3/4、Tie2 和 AXL，IC50 值分别为 1.3 nM、4 nM、4.6 nM、12 nM/11.3 nM/6 nM、14.3 nM 和 7 nM。在低浓度 (0.1-0.5 μM) 下，Cabozantinib 能显著抑制 MPNST 细胞中组成型和诱导型 Met 磷酸化的产生及其下游信号，并且抑制 HGF-诱导的 MPNST 细胞迁移和侵袭。

体内研究

在患有自发性胰岛肿瘤的 RIP-Tag2 小鼠体内，Cabozantinib 以 30 mg/kg 的剂量治疗可破坏 83% 的肿瘤血管，减少周皮细胞和空的基底膜套，引起广泛的瘤内缺氧和大量癌细胞凋亡。与 XL999 相比，Cabozantinib 更显著地阻断 VEGFR，而不阻断 c-Met，导致血管分布仅减少 43%，表明 VEGFR 的并发抑制和其他功能相关的受体酪氨酸激酶 (RTK) 放大了血管生成的抑制作用。Cabozantinib 还会减少原发性肿瘤的侵袭和转移。

在 SCID 小鼠中，Cabozantinib 在 30 mg/kg/day 下显著废除人 MPNST 异种移植物的生长和转移。Cabozantinib 给药剂量依赖性抑制乳腺癌、肺癌以及神经胶质瘤肿瘤模型中的肿瘤生长，这与减少的肿瘤和内皮细胞增殖及增加的细胞凋亡相关。

在负荷 MDA-MB-231 肿瘤的小鼠和 C6 肿瘤的大鼠体内，Cabozantinib 分别以 100 mg/kg 和 10 mg/kg 单剂量口服给药足以诱导持续的肿瘤生长抑制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  卡博替尼苹果酸盐 在 水 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 丙酮 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 卡博替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL POLYMORPHS OF CABOZANTINIB (S)-MALATE AND CABOZANTINIB FREE BASE
  [FR] NOUVEAUX POLYMORPHES DE (S)-MALATE DE CABOZANTINIB ET CABOZANTINIB SOUS FORME DE BASE LIBRE

  摘要：

  本公开提供了卡博替尼（S）-苹果酸盐的新型晶型形式，分别标记为M1、M2、M3和M4，以及卡博替尼游离碱的新型晶型形式，形式为M1、M2和M3，以及它们的制备方法。本公开还提供了制备晶体卡博替尼（S）-苹果酸盐形式N-1的方法。公式（I）

  公开号：

  WO2015177758A1
• 作为产物：
  描述：

  6,7-dimethoxy-4-(4-nitro-phenoxy)-quinoline 在 甲酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 potassium formate 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 丁酮 为溶剂， 反应 17.33h， 生成 卡博替尼苹果酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] A DUAL MET - VEGF MODULATOR FOR TREATING OSTEOLYTIC BONE METASTASES
  [FR] DOUBLE MODULATEUR MET-VEGF POUR TRAITER DES MÉTASTASES OSSEUSES OSTÉOLYTIQUES

  摘要：

  这项发明旨在使用MET和VEGF的双重抑制剂治疗癌症，特别是去势抵抗性前列腺癌和溶骨性骨转移。

  公开号：

  WO2013166296A1

文献信息

• [EN] METHOD OF TREATING LUNG ADENOCARCINOMA<br/>[FR] PROCÉDÉ DE TRAITEMENT DE L'ADÉNOCARCINOME DU POUMON
  申请人：EXELIXIS INC

  公开号：WO2015164869A1

  公开（公告）日：2015-10-29

  This invention is directed to the treatment of cancer in a patient, particularly a patient with lung adenocarcinoma, and more particularly a patient with SLC34A2-ROS1, CD74-ROS1, or FIG-ROSl fusion-positive non-small cell lung cancer, with an inhibitor of MET, VEGFR2, and ROS1 which is a compound of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明涉及治疗癌症患者，特别是肺腺癌患者，更特别是患有SLC34A2-ROS1、CD74-ROS1或FIG-ROS1融合阳性非小细胞肺癌的患者，使用MET、VEGFR2和ROS1的抑制剂，该抑制剂为化合物(I)的一种，或其药用可接受盐。
• Methods of Using C-Met Modulators
  申请人：Exelixis, Inc.

  公开号：US20160000772A1

  公开（公告）日：2016-01-07

  Methods of treating cancer by administering a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in combination with other cancer treatments are described, wherein R 1 is halo; R 2 is halo; and Q is CH or N.

  通过给予化合物I的方法来治疗癌症，或者其药学上可接受的盐或溶剂，结合其他癌症治疗方法，其中R1是卤素；R2是卤素；Q是CH或N。
• Method of Treating Cancer and Bone Cancer Pain
  申请人：Exelixis, Inc.

  公开号：US20200255382A1

  公开（公告）日：2020-08-13

  This invention is directed to the treatment of cancer, particularly lung cancer, breast cancer, melanoma, renal cell carcinoma, thyroid cancer that has metastasized to the bone. The invention is also directed to a method for treating bone cancer pain in an individual in need of such treatment comprising administering to the individual an effective amount of a compound of Formula I.

  这项发明是针对癌症的治疗，特别是肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、以及转移到骨头的甲状腺癌。该发明还涉及一种治疗骨癌痛的方法，包括向需要此类治疗的个体施用化合物I的有效量。
• Method of Treating Cancer
  申请人：Exelixis, Inc.

  公开号：US20200330450A1

  公开（公告）日：2020-10-22

  This invention is directed to the treatment of cancer, particularly castration-resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases, with a dual inhibitor of MET and VEGF.

  这项发明是针对癌症的治疗，特别是去势抵抗性前列腺癌和骨转移性骨转移瘤，使用MET和VEGF的双重抑制剂。
• 苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法
  申请人：江苏豪森药业集团有限公司

  公开号：CN109836382B

  公开（公告）日：2021-11-05

  本发明涉及一种苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法，以4‑氯‑6,7‑二甲氧基喹啉(I)为起始原料A经取代、缩合、成盐得到N‑(4‑[6,7‑双(甲氧基)喹啉‑4‑基]氧基}苯基)‑N‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二酸酰胺苹果酸盐(苹果酸卡博替尼)。本发明与其他苹果酸卡博替尼合成方法相比，原料便宜且易获得，反应条件温和，总体收率高，产物纯度高，避免了高温生产，降低了风险，简化操作，更有利于工业化生产。