卡马替尼 | 1029712-80-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 卡马替尼
• 中文别名: 苯扎米特；2-氟-N-甲基-4-[7-[(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-b]-[1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺；2-氟-N-甲基-4-[7-[(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-B]-[1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺
• 英文名称: capmatinib
• 英文别名: 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide；INC280；INCB28060
• CAS: 1029712-80-8
• 化学式: C₂₃H₁₇FN₆O
• 分子量: 412.426
• InChiKey: LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >250°C (dec.)
• 密度：
  1.40
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• LogP：
  1.6-2.2 at 35℃ and pH7-9

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  85.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Capmatinib主要通过CYP3A4和醛氧化酶进行代谢。[L13347]具体的生物转化途径和代谢产物尚未阐明。

Capmatinib undergoes metabolism primarily via CYP3A4 and aldehyde oxidase.[L13347] Specific biotransformation pathways and metabolic products have yet to be elucidated.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

关于卡马替尼的毒性和过量的数据有限。在动物模型中已经记录了胚胎-胎毒性 - 使用卡马替尼的男性和女性在整个治疗期间以及治疗停止后1周内应使用有效避孕措施。[L13347]

Data regarding toxicity and overdose of capmatinib are limited. Embryo-fetal toxicity has been documented in animal models - both males and females using capmatinib should use effective contraception throughout the course of therapy and for 1 week following cessation of therapy.[L13347]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

血浆蛋白结合率大约为96%，且与药物血清浓度无关。

Plasma protein binding is approximately 96% and is independent of drug serum concentration.[L13347]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

卡马替尼的口服生物利用度估计大于70%。口服给药后，1到2小时内达到最大血浆浓度（Tmax）。与高脂肪餐同服，卡马替尼的AUC增加了46%，而Cmax没有变化（与空腹条件相比），与低脂肪餐同服对暴露量没有临床意义上的影响。

The oral bioavailability of capmatinib is estimated to be >70%.[L13347] Following oral administration, maximum plasma concentrations are achieved within 1 to 2 hours (T_max).[L13347] Co-administration with a high-fat meal increased capmatinib AUC by 46% with no change in C_max (as compared to fasted conditions), and co-administration with a low-fat meal had no clinically meaningful effects on exposure.[L13347]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服放射性标记的Capmatinib后，大约78%的放射性物质在粪便中回收，其中约42%为未改变的母药，22%在尿液中回收，其中未改变的母药含量可以忽略不计。

Following oral administration of radiolabeled capmatinib, approximately 78% of the radioactivity is recovered in feces, of which ~42% is unchanged parent drug, and 22% is recovered in the urine, of which a negligible amount remains unchanged parent drug.[L13347]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态表观分布容积为164 L。

The apparent volume of distribution at steady-state is 164 L.[L13347]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

稳态下卡马替尼的平均表观清除率为24升/小时。

The mean apparent clearance of capmatinib at steady-state is 24 L/h.[L13347]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 2~8℃ |

制备方法与用途

卡马替尼简介

卡马替尼（INC280；INCB28060）是一种强效、口服、选择性且ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂，其IC50值为0.13 nM。这种药物能够有效抑制依赖c-met的肿瘤细胞增殖和迁移，并诱导细胞凋亡。

应用

Capmatinib是一种口服原癌基因c-Met抑制剂（也称为肝细胞生长因子受体[HGFR]），具有潜在的抗肿瘤活性。它在治疗黑素瘤、胶质肉瘤、实体肿瘤、结直肠癌和肝损伤等临床试验中被广泛应用。

适应症

该药物适用于治疗非转移性成年患者的小细胞肺癌（NSCLC），其肿瘤具有导致突变（如FDA批准的测试所检测）的MET外显子14跳跃（METex14）。

作用机制

Capmatinib选择性地与c-Met结合，抑制c-Met磷酸化并破坏c-Met信号转导途径。这可能导致肿瘤细胞的死亡，尤其是在过度表达或突变的c-met蛋白存在的情况下。c-met是一种在许多类型的肿瘤细胞中过度表达或突变的受体酪氨酸激酶，在肿瘤细胞增殖、生存、入侵、转移和血管生成过程中发挥关键作用。

体外活性

卡马替尼（INCB28060）能有效抑制c-MET磷酸化，其IC50值约为1 nM，且在约4 nM浓度时可抑制c-MET 90%以上。它能抑制SNU-5活力或增殖，IC50平均值为1.2 nM, IC90计算值为4.6 nM，并显著抑制hgf刺激的H441细胞迁移，IC50约为2 nM，在浓度为16 nm时几乎停止细胞迁移。卡马替尼具有微克级的酶效，对c-MET高度特异，并且对一大组人类激酶的选择性超过10000倍。它能够有效抑制c-met依赖性肿瘤细胞增殖和迁移，并诱导细胞凋亡。

体内活性

口服给药卡马替尼（INCB28060）在小鼠模型中表现出时间及剂量依赖性的c-MET磷酸化和肿瘤生长抑制作用，且在高剂量下具有良好的耐受性。每天10 mg/kg的卡马替尼（INCB28060）治疗可使部分U-87MG小鼠出现部分恢复。此外，在S114和U-87MG模型中，随着化合物暴露量增加，肿瘤生长抑制作用增强，并只有在始终超过c-MET抑制90%的情况下才能实现肿瘤退变。在这些研究中，卡马替尼（INCB28060）治疗期间的所有剂量下都表现出良好的耐受性，没有明显的毒性或体重减轻的证据。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  卡马替尼 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 甲基叔丁基醚 、 水 为溶剂， 反应 1.5h， 以81.1%的产率得到2-fluoro-N-methyl-4-(7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl)benzamide dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  一种制备卡马替尼的方法

  摘要：

  本申请公开了化合物4的制备方法以及以化合物4为中间体制备卡马替尼或其药学上可接受的盐的方法，

  公开号：

  CN114621155A
• 作为产物：
  描述：

  2-fluoro-4-(7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl)benzonitrile 在 盐酸 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 水 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 卡马替尼
  参考文献：
  名称：

  Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of Capmatinib (INC280) in Healthy Male Volunteers and In Vitro Aldehyde Oxidase Phenotyping of the Major Metabolite

  摘要：

  卡马替尼 (INC280) 是一种高度选择性和有效的 MET 受体酪氨酸激酶抑制剂，已在携带 MET 外显子 14 跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者中表现出具有临床意义的疗效和可控的安全性。我们研究了六名健康男性志愿者单次口服剂量 600 mg 14C 标记的卡马替尼后卡马替尼的吸收、分布、代谢和排泄。测定质量平衡、血液和血浆放射性、血浆卡马替尼浓度以及血浆、尿液和粪便中的代谢物谱。使用质谱法阐明代谢物结构并与参考化合物进行比较。母体化合物占血浆中大部分放射性（42.9%±2.9%）。口服吸收程度估计为49.6%；血浆中卡马替尼的 Cmax 在 2 小时达到（达到 Cmax 的中位时间）。卡马替尼在血浆中的表观平均消除半衰期为 7.84 小时。卡马替尼在终末期的表观分布体积为中等到高（几何平均值 473 l）。代谢反应涉及内酰胺形成、羟基化、N-脱烷基化、羧酸形成、氢化、N-氧化、葡萄糖醛酸化及其组合。 M16 是血浆、尿液和粪便中最丰富的代谢物，是通过内酰胺形成而形成的。吸收的卡马替尼主要通过代谢以及随后的胆汁/粪便和肾脏排泄消除。 7天后放射性物质排出完毕。 CYP表型分析表明CYP3A是参与肝微粒体代谢的主要细胞色素P450酶亚家族，肝细胞质的体外研究表明M16的形成主要由醛氧化酶催化。 意义声明 卡马替尼的吸收、分布、代谢和排泄表明，口服给药后卡马替尼具有显着的全身利用度。它还被广泛代谢并大部分分布到外周组织。平均消除半衰期为 7.84 小时。最丰富的代谢物 M16 是由胞质醛氧化酶催化的咪唑三嗪酮形成而形成的。相关分析、特异性抑制和重组酶表型分析表明，CYP3A 是参与 [14C]capmatinib 肝微粒体代谢的主要酶亚家族。

  DOI：

  10.1124/dmd.119.090324
• 作为试剂：
  描述：

  capmatinib acid 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 、 甲胺 、 四氢呋喃 在 乙腈 、 disodium;carbonate 、 水 、 卡马替尼 、 aqueous solution 、 正庚烷 作用下， 以 乙腈 、 二氯甲烷 、 正庚烷 、 甲醇 为溶剂， 反应 11.83h， 以to afford the crude desired product (15)的产率得到卡马替尼
  参考文献：
  名称：

  Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same

  摘要：

  本发明涉及c-Met激酶抑制剂2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)-咪唑[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的双盐酸和二苯磺酸盐，以及其制备的药物组合物，用于治疗癌症和与激酶通路失调相关的其他疾病。本发明还涉及制备2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺及其盐的过程和中间体。

  公开号：

  US08420645B2

文献信息

• 一种卡马替尼的制备方法
  申请人：连庆泉

  公开号：CN111825678A

  公开（公告）日：2020-10-27

  本发明提供了一种卡马替尼的制备方法，发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，利用式Ⅲ化合物为原料，经过水解反应、甲基化反应，得到式Ⅰ化合物即卡马替尼。该方法反应条件温和、环境友好、能耗低，所得产物纯度好且收率高，适宜工业化大生产。
• LOCKED NUCLEIC ACID CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US20190185511A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention provides highly active locked nucleic acid cyclic-dinucleotide (LNA-CDN) immune stimulators that activate DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes). In particular, the LNA-CDNs of the present invention are provided in the form of a composition comprising one or more cyclic dinucleotides that induce human STING-dependent type I interferon production, wherein the cyclic dinucleotides present in the composition have at least one 2′, 4′ locked nucleic acids within the cyclic dinucleotide.

  本发明提供了高活性的锁定核酸环二核苷酸（LNA-CDN）免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs。具体而言，本发明的LNA-CDNs以一种组合物的形式提供，该组合物包括一种或多种诱导人类STING依赖型I型干扰素产生的环二核苷酸，其中组合物中的环二核苷酸至少有一个2′, 4′锁定核酸。
• Bis 2′-5′-RR-(3′F-A)(3′F-A) cyclic dinucleotide compound and uses thereof
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US10975114B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  The present invention provides the cyclic dinucleotide compound 2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A) as a highly active immune stimulator that activates DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes), and compositions and uses thereof.

  本发明提供了环二核苷酸化合物2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A)，作为一种高活性的免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs，以及其组合物和用途。
• SALTS OF 2-FLUORO-N-METHYL-4-[7-(QUINOLIN-6-YL-METHYL)-IMIDAZO[1,2-b][1,2,4]TRIAZIN-2-YL]BENZAMIDE AND PROCESSES RELATED TO PREPARING THE SAME
  申请人：Weng Lingkai

  公开号：US20090291956A1

  公开（公告）日：2009-11-26

  The present invention is directed to dihydrochloric acid and dibenzenesulfonic acid salts of the c-Met kinase inhibitor 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide, and pharmaceutical compositions thereof, useful in the treatment of cancer and other diseases related to the dysregulation of kinase pathways. The present invention further relates to processes and intermediates for preparing 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide, and salts thereof.

  本发明涉及二氢氯酸和二苯磺酸盐的c-Met激酶抑制剂2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)-咪唑[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺，以及其制药组合物，在癌症和其他与激酶途径失调相关的疾病治疗中有用。本发明还涉及用于制备2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺及其盐的工艺和中间体。
• 氘代Capmatinib化合物及其用途
  申请人：海创药业股份有限公司

  公开号：CN110526916B

  公开（公告）日：2021-07-13

  本发明公开了氘代Capmatinib化合物及其用途，具体公开了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R1‑R16分别独立选自H、D，且不全为H。本发明提供的各种化合物及其盐类、水合物或溶剂合物，具备抗癌活性和更好的代谢稳定性和药代动力学性质，应用前景优良。