吡嗪酰胺 | 98-96-4

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗结核麻风分支杆菌类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 吡嗪酰胺
• 中文别名: 氨甲酰基吡嗪；吡嗪甲酰胺
• 英文名称: pyrazinamide
• 英文别名: pyrazine-2-carboxylic acid amide；PZA；pyrazinecarboxamide；pyrazine-2-carboxamide
• CAS: 98-96-4
• 化学式: C₅H₅N₃O
• mdl: MFCD00006132
• 分子量: 123.114
• InChiKey: IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  189-191 °C (lit.)
• 沸点：
  229.19°C (rough estimate)
• 密度：
  1.3260 (rough estimate)
• 闪点：
  >110°(230°F)
• 溶解度：
  H2O中可溶50mg/mL
• LogP：
  -0.600
• 物理描述：
  Pyrazinamide is a white powder. Sublimes from 318°F. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  Crystals
• 水溶性：
  -0.91
• 分解：
  When heated to decomposition it emits toxic fumes of /nitric oxides/
• 解离常数：
  pKa= 0.5
• 碰撞截面：
  122.8 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]
• 保留指数：
  1250

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  9
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  68.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

肝脏的。

Hepatic.

来源:DrugBank

代谢

吡嗪酰胺被水解成吡嗪酸，随后被羟基化成5-羟基吡嗪酸，这是主要的排泄产物。

Pyrazinamide is hydrolyzed to pyrazinoic acid and subsequently hydroxylated to 5-hydroxypyrazinoic acid, the major excretory product.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

吡嗪酰胺的主要代谢途径是转化为吡嗪酸，随后再转化为羟基吡嗪酸，这一反应由黄嘌呤氧化酶催化。

The major metabolic pathway of pyrazinamide is conversion to pyrazinoic acid followed by subsequent conversion to hydroxypyrazinoic acid, a reaction catalyzed by xanthine oxidase.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

8名健康志愿者单次给予吡嗪酰胺35 mg/kg。该研究的目的是评估该产品及其代谢物的药代动力学特征。收集尿液和血液样本直至第60小时。吡嗪酰胺的动力学特征如下：Cmax = 50.1微克/毫升，tmax小于1小时，t1/2 alpha = 3.2小时，t1/2 beta = 23小时，U(0-60小时) = 给药剂量的1.6%。主要代谢物吡嗪酸的动力学生成了以下值：Cmax = 66.6微克/毫升，tmax = 4小时，t1/2 beta = 12.3小时，U(0-60小时) = 给药剂量的37.5%。

Eight healthy volunteers were treated with a single dose of pyrazinamide 35 mg/kg. The aim of the study was to evaluate the pharmacokinetic profile of the product and of its metabolites. Urine and blood samples were collected till the 60th h. The kinetics of pyrazinamide could be characterized as follows: CPmax = 50.1 micrograms/ml, tmax less than 1 h, t1/2 alpha = 3.2 h, t1/2 beta = 23 h, U(0-60 h) = 1.6% of the dose administered. The kinetics of the main metabolite, the pyrazinoic acid, gave the following values: CPmax = 66.6 micrograms/ml, tmax = 4 h, t1/2 beta = 12.3 h, U(0-60 h) = 37.5%, of the administered dose.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

所有可用的数据都支持吡嗪酸（PA）是抗结核分枝杆菌的活性化合物的观点。咖啡因被广泛用作药物，并且是大多数饮食中的常见成分，它与吡嗪酰胺（PZA）共享同一种代谢酶，黄嘌呤氧化酶（XO）。

All available data support the idea that the PZA metabolite pyrazinoic acid (PA) is the active compound against M. tuberculosis. ... Caffeine, which is widely used as a drug and is a common constituent of most diets, shares with PZA the same metabolic enzyme, xanthine oxidase (XO).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

使用吡嗪酰胺的结核病联合治疗通常与血清转氨酶水平的短暂和无症状升高有关。这些升高通常不超过正常范围上限的五倍。由于吡嗪酰胺仅与其他抗结核药物联合使用，其对血清酶升高的贡献并不完全清楚，但经常被认为是暂时性血清酶升高的罪魁祸首。在使用吡嗪酰胺治疗时，也会出现具有症状和黄疸的临床明显肝病，并且经常被认为是双重或三重抗结核治疗中引起肝损伤的原因（案例1）。实际上，由于这种方案常常导致严重的肝损伤，偶尔还会致命，因此放弃使用为期2个月的利福平和吡嗪酰胺的短期联合治疗来治疗潜伏性结核病（案例2）。吡嗪酰胺引起的损伤通常发生在4到8周之后，偶尔在停止使用吡嗪酰胺后才变得明显。肝酶升高的模式通常是肝细胞型的，临床综合征类似于急性病毒性肝炎，与异烟肼肝毒性相似。超敏反应的特征（皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多）不常见，自身抗体的形成也不常见。肝脏活检显示急性肝炎的典型变化，包括门脉和 lobular 炎症、肝细胞坏死和不同程度的胆汁淤积。

Combination therapy for tuberculosis using pyrazinamide is commonly associated with transient and asymptomatic elevations in the serum aminotransferase levels. These elevations are usually less than five times the upper limit of the normal range. Because pyrazinamide is used only in combination with other antituberculosis medications, its contributions to serum enzyme elevations is not completely clear, but it is frequently incriminated in transient serum enzyme elevations. Clinically apparent liver disease with symptoms and jaundice also occur with pyrazinamide therapy and it is often considered the culprit in causing liver injury in the face of double or triple antituberculosis therapy (Case 1). Indeed, the use of a short, 2 month course of combination therapy with rifampin and pyrazinamide for latent tuberculosis was abandoned because of the frequency of severe liver injury with this regimen that was occasionally fatal (Case 2). The onset of injury due to pyrazinamide is generally after 4 to 8 weeks and occasionally becomes apparent only after the pyrazinamide is stopped. The pattern of liver enzyme elevations is typically hepatocellular and the clinical syndrome resembles acute viral hepatitis, much like isoniazid hepatotoxicity. Features of hypersensitivity (rash, fever and eosinophilia) are uncommon as are autoantibody formation. Liver biopsy demonstrates changes typical of acute hepatitis with portal and lobular inflammation, hepatocellular necrosis and variable degrees of cholestasis.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

吡嗪酰胺

Compound:pyrazinamide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

从胃肠道快速且良好吸收。

Rapidly and well absorbed from the gastrointestinal tract.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约70%的口服剂量在24小时内通过肾小球滤过作用从尿液中排出。

Approximately 70% of an oral dose is excreted in the urine, mainly by glomerular filtration within 24 hours

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

吡嗪酰胺从胃肠道吸收良好，并在体内广泛分布。口服500毫克后，大约在两小时达到血浆浓度9-12微克/毫升，8小时后为7微克/毫升。

Pyrazinamide is well absorbed from the gastrointestinal tract, and it is widely distributed throughout the body. The oral administration of 500 mg produces plasma concentrations of about 9-12 ug/ml at two hours and 7 ug/ml at 8 hours.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

吡嗪酰胺从胃肠道吸收良好。在健康成人单次口服500毫克后，吡嗪酰胺的血药浓度在2小时内达到峰值，范围在9-12微克/毫升；8小时时平均血药浓度为7微克/毫升，24小时时为2微克/毫升。据报道，服用20-25毫克/公斤剂量的血药浓度范围在3-50微克/毫升。吡嗪酰胺的主要活性代谢物吡嗪酸的血药浓度通常高于原药，且在口服给药后4-8小时内达到峰值。

Pyrazinamide is well absorbed from the GI tract. Following a single 500 mg oral dose in healthy adults, peak plasma concentrations of pyrazinamide ranging from 9-12 ug/ml are attained within 2 hours; plasma concentrations of the drug average 7 ug/ml at 8 hours and 2 ug/ml at 24 hours. Plasma concentrations following doses of 20-25 mg/kg reportedly range from 3-50 ug/ml. Plasma concentrations of pyrazinoic acid, the major active metabolite of pyrazinamide, generally are greater than those of the parent drug and peak within 4-8 hours after an oral dose of the drug.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在一项针对健康空腹男性的单次剂量研究中，异烟肼、利福平或吡嗪酰胺在分别以250、600或1500毫克的剂量给药时，其吸收程度（通过血浆浓度-时间曲线下的面积来衡量）相似，无论这些药物是单独作为胶囊（利福平）和片剂（异烟肼和吡嗪酰胺）给药，还是作为固定组合片剂，每片含有异烟肼50毫克、利福平120毫克和吡嗪酰胺300毫克。

In a single-dose study in healthy fasting males, the extent of absorption (as measured by area under the plasma concentration-time curve) of isoniazid, rifampin, or pyrazinamide in dosages of 250, 6O0, or 1500 mg, respectively, was similar whether the drugs were administered individually as capsules (rifampin) and tablets (isoniazid and pyrazinamide) or as a fixed combination containing isoniazid 50 mg, rifampin 120 mg, and pyrazinamide 300 mg per tablet.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• TSCA：
  Yes
• 危险品标志：
  F,C
• 安全说明：
  S22,S24/25
• 危险类别码：
  R11
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933599090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  UQ2275000
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: PyrazinECarboxamide
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
Pyrazinoic acid amide
Pyrazinamide
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
根据化学品全球统一分类与标签制度(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: Pyrazinoic acid amide
别名
Pyrazinamide
: C5H5N3O
分子式
: 123.11 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所来选择人体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 块
颜色: 白色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 189 - 191 °C - lit.
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: UQ2275000

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

抗结核药物：吡嗪酰胺

吡嗪酰胺（Pirazinamide）是一种二线抗结核药物，又称为吡嗪甲酰胺、氨甲酰基吡嗪或异烟酸胺。在常温下为白色结晶性粉末，微溶于水，无臭且味微苦。对人型结核杆菌有较好的抗菌作用，在pH值5-5.5之间时杀菌作用最强，尤其对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌效果最佳。

在体内抑菌浓度为12.5μg/ml，达50μg/ml可杀灭结核杆菌。在细胞内抑制结核杆菌的浓度比在细胞外低10倍，在中性、碱性环境中几乎无抑菌作用。其抑菌作用介于链霉素与对氨基水杨酸钠之间，毒性较大，易产生耐药性，需与其他抗结核药物联合应用。

吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，通过取代烟酰胺干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，抑制结核杆菌对氧的利用，导致细菌不能正常代谢而死亡。口服后易被吸收，广泛分布于全身组织和体液中，包括肝、肺、脑脊液、肾及胆汁。2小时后达血药高峰。脑脊液与血浓度相近，主要在肝内代谢成吡嗪酸，具有抗菌活性，并进一步羟化成为无活性的代谢物，经肾小球滤过后尿排泄。半衰期为8～10小时。

药物相互作用

1. 与别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮合用时，吡嗪酰胺可增加血尿酸浓度从而降低上述药物对痛风的疗效。因此，需调整剂量以控制高尿酸血症和痛风。
2. 与乙硫异烟胺合用时可增强不良反应。
3. 环孢素与吡嗪酰胺同用时前者的血浓度可能减低，需监测血浓度并据此调整剂量。
4. 与其他抗结核药（如异烟肼、利福平）合用有协同作用，并能延缓耐药性的产生。

适应症 与其他抗结核药物联合用于一线治疗无效的结核病。吡嗪酰胺仅对分枝杆菌有效，以往作为二线药物常用于其他抗结核药物治疗失败的复治患者。经临床研究表明：含本品的短程治疗方案适用于痰菌阳性的初治病例，一般应用2～3个月，此方案可降低痰菌复阳率。目前已被公认为短程化疗中三联或四联方案的一部分。

用法用量 成人口服常用量为每6小时按体重5-8.75mg/kg（或每8小时按体重10-14.5mg/kg），疗程视病情而定；儿童剂量需根据年龄和体重调整。每日总剂量不宜超过3g，以减少肝损害的风险。

不良反应与副作用 长期或大剂量使用吡嗪酰胺易引起肝脏损害、血尿酸增高及胃肠道刺激症状等。发生率较高的不良反应包括食欲减退、发热、乏力、黄疸（肝毒性）；较少见的不良反应如畏寒、关节肿痛（尤其大趾、髁、膝关节）、皮疹和过敏反应，偶有黄疸。皮肤对光敏感可导致暴晒部位呈鲜红棕色，停药后可渐恢复。

用途 抗结核病药。