地诺前列酮 | 363-24-6

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 前列腺素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 地诺前列酮
• 中文别名: 前列腺素E2；(5Z,11Α,13E,15S)-11,15-二羟基-9-酮前列-5,13-二烯-1-酸；前列腺素e；前列腺素E；7-[3-羟基-2-(3-羟基-1-辛烯基)-5-氧代环戊基]-5-庚烯酸；前列腺素
• 英文名称: dinoprostone
• 英文别名: prostaglandin E2；PGE2；prostaglandine E₂；(Z)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(E,3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid；PEG₂
• CAS: 363-24-6
• 化学式: C₂₀H₃₂O₅
• 分子量: 352.471
• InChiKey: XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N

物化性质

• 熔点：
  66-68 °C
• 比旋光度：
  -85.5 º (c=1, C2H5OH)
• 沸点：
  406.07°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0601 (rough estimate)
• 溶解度：
  乙醇：1 mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  196.8 Ų [M+Na]+ [CCS Type: DT, Method: single field calibrated with Agilent tune mix (Agilent)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  94.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

前列腺素E1类似物米索前列醇的快速代谢主要发生在局部组织中；任何全身吸收的药物主要在母体肺中被清除，其次在肝脏和肾脏等部位。

Rapid metabolism of dinoprostone occurs primarily in the local tissues; any systemic absorption of the medication is cleared mainly in the maternal lungs and, secondarily, at sites such as the liver and kidneys.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用概述：尽管外源性给药后尚未测量到人乳中的前列腺素E2（地诺前列酮），但它是初乳中的正常成分，以少量存在，可能有助于保护婴儿的胃肠道。 阴道用地诺前列酮引产似乎对母乳喂养有负面影响。在分娩后前几天口服地诺前列酮可以抑制泌乳。尚不清楚产后阴道或宫颈内给药是否抑制泌乳，但可能不应该用于希望母乳喂养的产妇。到产后一个月时，该药物似乎不再抑制泌乳。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 对泌乳和母乳的影响：英国威尔士加的夫的一项回顾性队列研究发现，使用阴道前列腺素引产会使母亲在产后48小时进行母乳喂养的可能性降低11%。首次母亲亚组的可能性降低了15%。 一项非随机前瞻性研究比较了自然分娩的妇女和使用地诺前列酮阴道凝胶选择性引产的妇女。出院时，两组的纯母乳喂养率相似（分别为88%和89%）。然而，在产后1个月和3个月时，使用地诺前列酮引产的母亲的纯母乳喂养率显著低于自然分娩的母亲。产后1个月和3个月的纯母乳喂养率分别为54%和85%，以及46%和59%。在两个时间点上，诱导分娩的母亲在补充和纯配方喂养方面的比率也更高。 地诺前列酮已被研究性地用于通过降低血清催乳素浓度来抑制产后泌乳和充血。对催乳素水平、充血和泌乳的影响似乎与剂量和持续时间有关。每日口服3毫克，连续4天或每次0.5毫克，每日三次的剂量无效，而24至30小时内口服8至12毫克的剂量有效。这些影响似乎仅限于产后前几天；在产后30天给予妇女地诺前列酮对血清催乳素或乳汁生产没有影响。与每12小时口服2.5毫克的溴隐亭14天相比，30小时内分次口服12毫克的地诺前列酮与溴隐亭一样有效，但引起的反跳性乳房疼痛较少。

◉ Summary of Use during Lactation:Dinoprostone (prostaglandin E2) has not been measured in human milk after exogenous administration, but it is a normal component of breastmilk in small amounts where it may help protect the infant's gastrointestinal tract. Use of vaginal dinoprostone to induce labor appears to have a negative effect on breastfeeding. Given orally in the first few days postpartum, dinoprostone can suppress lactation. Whether postpartum vaginal or endocervical administration suppresses lactation is not known, but it should probably not be used postpartum in mothers who wish to breastfeed. By one month postpartum, the drug appears not to suppress lactation. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:A retrospective cohort study of birth records in Cardiff, Wales, UK found that the use of vaginal prostaglandins for the induction of labor resulted in an 11% decrease in the likelihood that mothers would be breastfeeding at 48 hours postpartum. The subgroup of first-time mothers had a 15% decrease. A nonrandomized prospective study compared women who had spontaneous deliveries with those who had elective induction using dinoprostone vaginal gel. At hospital discharge, exclusive breastfeeding rates were similar between the two groups (88% and 89%). However, at 1 and 3 months postpartum, exclusive breastfeeding rates were significantly lower in mothers who had dinoprostone induction than in those who delivered spontaneously. Exclusive breastfeeding rates were 54% and 85% at 1 month and 46% and 59% at 3 months postpartum, respectively. Rates of supplemental and exclusive formula feeding were higher in the induced mothers at both time points also. Dinoprostone has been used investigationally to inhibit postpartum lactation and engorgement by reducing serum prolactin concentrations. The effect on prolactin levels, engorgement and lactation appears to be dose and duration related. Oral dosages of 3 mg daily for 4 days or 0.5 mg three times daily were ineffective, whereas oral dosages of 8 to 12 mg over 24 to 30 hours were effective. These effects seem to be limited to the first few days postpartum; dinoprostone had no effect on serum prolactin or milk production when given to women 30 days postpartum. Compared to oral bromocriptine 2.5 mg every 12 hours for 14 days, dinoprostone 12 mg orally in divided doses over 30 hours was as effective as bromocriptine, but resulted in less rebound breast tenderness.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

73%，至白蛋白

73%, to albumin

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在阴道系统就位的情况下，以每小时0.3毫克的速率被吸收，持续12小时。

Absorbed at a rate of 0.3 mg per hour over 12 hours while the vaginal system is in place.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

前列腺素E2（PGE2）代谢产物的主要排泄途径是肾脏。

The major route of elimination of the products of PGE2 metabolism is the kidneys.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S22,S26,S36/37/39,S53
• 危险类别码：
  R60,R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29375000
• RTECS号：
  UK8000000
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H302,H360
• 危险性防范说明：
  P201,P308 + P313

制备方法与用途

简介

地诺前列酮为白色至类白色的固体，其是一种天然前列腺素（PG），对各期妊娠子宫均有收缩作用。然而，不同孕期的子宫对PGE₂的敏感性有所不同，足月子宫反应最为敏感。

药理机制

地诺前列酮通过激活子宫平滑肌上的前列腺素受体，引发一系列生物化学变化，从而导致子宫收缩。具体过程涉及前列腺素合成、释放和与其受体结合等步骤。

子宫收缩

药物进入体内后，首先被吸收并通过血液循环到达子宫。随后，与子宫平滑肌细胞表面的特定受体结合，引起平滑肌舒张或收缩变化。这种变化最终导致子宫收缩，有助于促进分娩过程。

性质和制备 化学性质

地诺前列酮（PGE₂）是一种脂溶性较强的物质，在酸性和碱性条件下不稳定，容易发生降解反应。

制备方法

1. 酶提取：使用绵羊精囊作为原料，加入KCl、EDTA等溶液进行酶提取。
2. 粗品制备：通过丙酮萃取、浓缩和多次乙醚、石油醚、二氯甲烷萃取后得到PGS粗品。
3. 硅胶柱层析分离：利用PGE粗品溶解于少量氯仿，过柱层析，依次以不同比例的氯仿-甲醇溶液洗脱，收集PGE部分。
4. 纯化和结晶：将PGE₂部分浓缩、干燥，并通过乙酸乙酯-己烷重结晶两次最终获得高纯度的地诺前列酮成品。

生产流程

1. 原料处理
   • 绵羊精囊 [pH 8] → 加入 KCl, EDTA Na₂ 酶混悬液
2. 酶解反应
   • 氢醌，谷胱甘肽加入后搅拌通氧，在37-38℃孵育1小时。
3. 粗品提取
   • 反应液[丙酮] → 两次丙酮萃取，浓缩获得 PGS 粗品
4. 柱层析分离
   • [硅胶柱] → PGA 和 PGE 部分的分离及纯化
5. PGE₂成品制备
   • PGE[硝酸银硅胶柱] → PGE₂ 油状物 → 乙酸乙酯-己烷结晶

地诺前列酮在制药和临床应用中的重要性表明了其复杂且精细的生产流程。这一过程确保了最终产品的纯度与效力，以满足医学治疗的需求。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  地诺前列酮 在 三苯基膦 作用下， 以 xylene 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 PGE2-1,15-lactone
  参考文献：
  名称：

  前列腺素内酯的合成及其生物学活性。

  摘要：

  为了研究这些内部酯的生物学特性并评估其作为前体药物的潜力，大多数初级前列腺素和几种具有重要生物学意义的前列腺素类似物均被转化为1,9-，1,11-或1,15-内酯。相应的开链羟基酸。在每种情况下，关键的内酯化步骤均使用Corey的“双重激活”程序（ω-羟基-2-吡啶硫醇酯的环化）完成。通常，在标准前列腺素测试系统中，1,9-内酯的表现不到母体羟基酸的生物活性的1％。另一方面，1,11-和1,15-内酯基本上与作为抗生育剂的母体羟基酸相同（4天的测定可以留出时间进行体内酶促内酯水解）。1,11和1 15-内酯在急性或体外筛选（例如大鼠血压和沙鼠结肠刺激）中表现出非常低的活性，这些测定更紧密地反映了内酯本身的固有活性。这些结果与所观察到的相对容易的前列腺素内酯的酶水解相一致（大于或等于1.11，大于或等于1.1，大于1.9，大于1.1）。其母体羟基酸可抵抗代谢失活的几种内酯（例如15-甲基，1

  DOI：

  10.1021/jm00362a001
• 作为产物：
  描述：

  (E)-(1α,2α,3β,5α)-2-[3-(dimethyl-t-butylsiloxy)oct-1-enyl]spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol 在 过氧乙酸 、 硫酸 、 水 作用下， 生成 地诺前列酮
  参考文献：
  名称：

  前列腺素E的对映体互补总不对称合成2和前列腺素2α

  摘要：

  使用积极发酵的酵母将外消旋酮（6）转化为非对映异构醇（7）和（8）。将这些醇分离并转化为溴代醇（-）-（9）和（+）-（9）。通过手性铜酸盐试剂（15）与三环酮（10）反应，将溴代醇（-）-（9）转化为前列腺素E 2（1）和前列腺素F2α（2），而溴代醇（+）- （9）通过环氧乙缩醛（11）与相同的铜酸盐试剂（15）反应而转化为前列腺素。

  DOI：

  10.1039/p19810001317
• 作为试剂：
  描述：

  paclitaxel 在 human cytochrome P₄₅₀ or CYP enzymes or liver microsomes 、 地诺前列酮 作用下， 生成 6α-hydroxytaxol
  参考文献：
  名称：

  花生四烯酸，前列腺素，视黄醇，视黄酸和胆钙化固醇对人细胞色素P450酶催化的异种生物氧化的影响。

  摘要：

  1.研究了花生四烯酸，前列腺素，视黄醇，视黄酸和胆钙化固醇对12种重组人细胞色素P450（P450或CYP）酶和人肝微粒体催化的异种生物氧化的影响。2.花生四烯酸（50 microM）显着抑制CYP1A1和1A2依赖性7-乙氧基香豆素O-去乙基化，CYP2C8依赖性紫杉醇6α-羟基化和CYP2C19依赖性R-华法林7-羟基化。在重组酶系统中，该化学物质还略微抑制了CYP1B1、2B6、2C9、2D6、2E1和3A4催化的异种生物氧化。3.视黄醇，视黄酸和胆钙化醇是重组CYP1A1、2C8和2C19催化的异种生物氧化的强抑制剂。[4]。花生四烯酸对CYP1A1-，1A2-，2C8-和2C19依赖性异生素氧化的抑制作用的狄克逊图，视黄醇对CYP1A1、2B6和2C19的依赖性，以及胆钙化醇对CYP1A1和2C19的依赖性，表明这些化学物质主要通过竞争机制抑制P450的活性。5.在人肝微粒体中，

  DOI：

  10.1080/004982599238632

文献信息

• LACTAM COMPOUNDS AS EP4 RECEPTOR-SELECTIVE AGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF EP4-MEDIATED DISEASES AND CONDITIONS
  申请人：CAYMAN CHEMICAL COMPANY, INC.

  公开号：US20160060216A1

  公开（公告）日：2016-03-03

  Disclosed herein are compounds of formula (I) wherein L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , and s are as defined in the specification. Compounds of formula (I) are EP 4 agonists useful in the treatment of glaucoma, osteoporosis, bone fracture, periodontal bone loss, orthopedic implant, alopecia, neuropathic pain, and related disorders. Pharmaceutical compositions and methods of treating conditions or disorders are also described.

  披露了公式(I)的化合物 其中L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , R 1 , R 4 , R 5 , R 6 ，和s如说明书所定义。 公式(I)的化合物是EP 4 激动剂，用于治疗青光眼、骨质疏松症、骨折、牙周骨丢失、矫形植入物、脱发、神经性疼痛和相关的疾病。 还描述了药物组合物和治疗条件或疾病的方法。
• [EN] BIOREVERSABLE PROMOIETIES FOR NITROGEN-CONTAINING AND HYDROXYL-CONTAINING DRUGS<br/>[FR] PRO-FRAGMENTS BIORÉVERSIBLES POUR MÉDICAMENTS CONTENANT DE L'AZOTE ET DE L'HYDROXYLE
  申请人：BAIKANG SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2015081891A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Disclosed are promoieties of the following formula which can be used to form prodrugs of nitrogen-containing or hydroxyl-containing drug or a pharmaceutically active agent: (I) and pharmaceutical compositions comprising the prodrugs.

  披露了以下公式的促销性质，它们可用于形成含有氮或羟基的药物或药物活性剂的的前药：(I)以及包含这些前药的药物组合物。
• [EN] FUMAGILLOL COMPOUNDS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS DE FUMAGILLOL, ET LEURS PROCÉDÉS DE FABRICATION ET D'UTILISATION
  申请人：ZAFGEN INC

  公开号：WO2018031877A1

  公开（公告）日：2018-02-15

  Disclosed herein, in part, are fumagillol compounds and methods of use in treating medical disorders, such as obesity. Pharmaceutical compositions and methods of making fumagillol compounds are provided. The compounds are contemplated to have activity against methionyl aminopeptidase 2.

  本文披露了富马醇类化合物及其在治疗医学疾病（如肥胖症）中的用途方法。提供了富马醇类化合物的药物组合物和制备方法。这些化合物被认为对蛋氨酸氨肽酶2具有活性。
• METHODS AND SYSTEMS FOR DESIGNING AND/OR CHARACTERIZING SOLUBLE LIPIDATED LIGAND AGENTS
  申请人：TUFTS MEDICAL CENTER

  公开号：US20160052982A1

  公开（公告）日：2016-02-25

  The present application provides methods for preparing soluble lipidated ligand agents comprising a ligand entity and a lipid entity, and in some embodiments, provides relevant parameters of each of these components, thereby enabling appropriate selection of components to assemble active agents for any given target of interest.

  本申请提供了制备可溶性脂质化配体药剂的方法，包括配体实体和脂质实体，并在某些实施例中提供了这些组分的相关参数，从而使得能够适当选择组分来组装出针对任何感兴趣的靶点的活性药剂。
• N-phenpropylcuclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
  申请人：——

  公开号：US20030105132A1

  公开（公告）日：2003-06-05

  The invention relates to compounds of formula (I) for treating for example sexual dysfunction, wherein R 1 is optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, hydrogen, C 1-6 alkoxy, —NR 2 R 3 or —NR 4 SO 2 R 5 ; X is the linkage —(CH 2 ) n — or —(CH 2 ) q —O— (wherein Y is attached to the oxygen); wherein one or more hydrogen atoms in linkage X may be replaced independently by C 1-4 alkoxy; hydroxy; hydroxy(C 1-3 alkyl); C 3-7 cycloalkyl; carbocyclyl; heterocyclyl; or by C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more fluoro or phenyl groups; n is 3, 4, 5, 6 or 7; and q is 2, 3, 4, 5 or 6; and Y is phenyl or pyridyl, each of which may be substituted; or two R 8 groups on adjacent carbon atoms together with the interconnecting carbon atoms may form a fused optionally substituted 5 - or 6 -membered carbocyclic or heterocyclyic ring. 1

  该发明涉及用于治疗性功能障碍的化合物(I)的公式，其中R1是可选择取代的C1-6烷基，可选择取代的碳环烷基，可选择取代的杂环烷基，氢，C1-6烷氧基，—NR2R3或—NR4SO2R5；X是连接基—(CH2)n—或—(CH2)q—O—（其中Y连接到氧原子）；其中连接基X中的一个或多个氢原子可以独立地被C1-4烷氧基，羟基，羟基(C1-3烷基)，C3-7环烷基，碳环烷基，杂环烷基或可选择取代的一个或多个氟或苯基的C1-4烷基替代；n为3、4、5、6或7；q为2、3、4、5或6；Y为苯基或吡啶基，每个基都可以被取代；或相邻碳原子上的两个R8基连同相互连接的碳原子可以形成一个可选择取代的5-或6-成员碳环或杂环环。