(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫代)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇 | 1018899-04-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫代)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
• 中文别名: 索他列净；索格列净；糖4211；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；LX-4211
• 英文名称: sotagliflozin
• 英文别名: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol；LX4211；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol
• CAS: 1018899-04-1
• 化学式: C₂₁H₂₅ClO₅S
• 分子量: 424.946
• InChiKey: QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N

物化性质

• 沸点：
  607.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:84.0(最大浓度 mg/mL);197.67(最大浓度 mM)乙醇:17.0(最大浓度 mg/mL);40.01(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

概述

索格列净LX-4211是一种SGLT1/SGLT2双重抑制剂，拥有全新的降糖机制，并已被研究证实对1型和2型糖尿病患者均有效。在3项关键性的临床试验中，作为胰岛素辅助疗法治疗1型糖尿病时，索格列净组不仅达到了试验终点，而且整个研究期间没有出现严重的低血糖或其他SAEs事件，这为该药获准用于胰岛素辅助疗法治疗1型糖尿病提供了有力的临床依据。

应用

索格列净LX-4211是由赛诺菲和莱斯康制药共同研发的新一代口服抗糖尿病药物。作为SGLT-1和SGLT-2双重抑制剂，它能够有效降低餐后血糖水平、提升GLP-1浓度，并促进尿糖排泄。

作用机制

SGLT主要分为两种：SGLT1和SGLT2。SGLT1主要存在于小肠刷状缘及肾近曲小管的S3段，少量分布在心脏、气管和脑部，负责转运肠道中的葡萄糖和半乳糖，并重吸收肾近曲小管中未被SGLT2重吸收的葡萄糖。而SGLT2则特异性表达于肾近曲小管S1段，主要负责原尿中葡萄糖的重吸收，约占90%的肾糖重吸收量。已上市的SGLT2抑制剂通过选择性地阻断SGLT2，减少近端肾小管对葡萄糖的再吸收，从而增加尿糖排泄并降低血糖水平。索格列净LX-4211作为一种双重抑制剂，不仅能通过抑制SGLT2来增强葡萄糖的排出，还能通过抑制SGLT1减少经胃肠道进入血液中的葡萄糖量，从而有效控制血糖。

生物活性

索格列净（LX4211）是一种口服双重SGLT1/SGLT2抑制剂，其IC50值分别为36 nM和1.8 nM。该药在临床三期研究中表现出优异的生物活性。

Target	Value
SGLT2	1.8 nM
SGLT1	36 nM

体外研究

LX4211能够抑制[14C]AMG的摄取，其对小鼠SGLT1和SGLT2的IC50分别为62.0 nM和0.6 nM。

体内研究

在小鼠实验中，给予LX4211（60 mg/kg，口服）后可以减少肠道葡萄糖吸收。该药物通过抑制SGLT1的作用，增加了GLP-1和PYY的释放量，并减少了GIP释放及血糖波动。另外，在非肥胖型糖尿病易感的I型糖尿病小鼠模型中，索格列净（30 mg/kg）显著改善了血糖控制，同时没有增加低血糖的风险。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫代)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇 在 双氧水 、 溶剂黄146 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 18.0h， 以45%的产率得到(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(methylsulfonyl)-tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
  参考文献：
  名称：

  WO2008/42688

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  在 三乙基硅烷 、 三氟化硼乙醚 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 12.0h， 以0.5 g的产率得到(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫代)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF SOTAGLIFLOZIN
  [FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE SOTAGLIFLOZINE

  摘要：

  Sotagliflozin可能使用此处披露的方案和中间体制备。Sotagliflozin可能被纳入药物剂型中，用于治疗糖尿病。

  公开号：

  WO2019166958A1

文献信息

• Radical Dehydroxymethylative Fluorination of Carbohydrates and Divergent Transformations of the Resulting Reverse Glycosyl Fluorides
  作者：Xin Zhou、Han Ding、Pengwei Chen、Li Liu、Qikai Sun、Xianyang Wang、Peng Wang、Zhihua Lv、Ming Li

  DOI：10.1002/anie.201914557

  日期：2020.3.2

  C-F bond activation, and our method thus offers a concise and efficient strategy for the synthesis of reverse glycosides by late-stage diversification of RGFs. The potential of this method is showcased by the preparation and diversification of sotagliflozin, leading to the discovery of a promising SGLT2 inhibitor candidate.

  已经开发了一种温和且方便的合成逆糖基氟（RGF）的方法，该方法基于碳水化合物的银促进的自由基脱羟基甲基氟化。该反应的显着特征是呋喃类和吡喃类碳水化合物以良好或优异的产率提供带有多种官能团的结构多样的RGF。分子内氢原子转移实验表明，该反应涉及未充分利用的自由基氟化，该氟化反应是通过糖衍生的伯烷氧基的β片段化而进行的。通过催化CF键活化获得结构不同的RGF，因此我们的方法为通过RGF的后期分散合成反向糖苷提供了简洁有效的策略。
• THERAPEUTIC USES OF SGLT2 INHIBITORS
  申请人：Seed Brian

  公开号：US20110077212A1

  公开（公告）日：2011-03-31

  Provided are methods of using one or more SGLT2 inhibitors, independently or in combination, for treating edema or reducing fluid retention. The invention also provides methods of using one or more SGLT2 inhibitors for the preparation of a medicament for treating edema or fluid retention. Methods are also provided for treating diabetes with an amount of one or more SGLT2 inhibitors and one or more PPAR-gamma agonists.

  提供了使用一种或多种SGLT2抑制剂的方法，独立使用或结合使用，用于治疗水肿或减少液体潴留。本发明还提供了使用一种或多种SGLT2抑制剂制备治疗水肿或液体潴留药物的方法。还提供了使用一种或多种SGLT2抑制剂和一种或多种PPAR-γ激动剂治疗糖尿病的方法。
• METHODS AND COMPOUNDS USEFUL FOR THE PREPARATION OF SODIUM GLUCOSE CO-TRANSPORTER 2 INHIBITORS
  申请人：Goodwin Nicole Cathleen

  公开号：US20090030198A1

  公开（公告）日：2009-01-29

  Methods of synthesizing sodium glucose co-transporter 2 inhibitors, as well as compounds useful therein, are disclosed. Particular inhibitors are compounds of formula I:

  合成钠葡萄糖转运蛋白2抑制剂的方法，以及其中有用的化合物被揭示。特定的抑制剂是化合物I的化合物：
• SOLID FORMS OF (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-CHLORO-3-(4-ETHOXYBENZYL)PHENYL)-6-(METHYLTHIO)TETRAHYDRO-2H-PYRAN-3,4,5-TRIOL AND METHODS OF THEIR USE
  申请人：De Paul Susan Margaret

  公开号：US20100016422A1

  公开（公告）日：2010-01-21

  Solid forms of anhydrous (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol are disclosed, in addition to methods of their use in the treatment of various diseases and disorders.

  无水形式的（2S,3R,4R,5S,6R）-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的固体形式已经披露，以及它们在治疗各种疾病和疾病中的使用方法。
• 三种化合物及其制备方法和在合成索格列净中的用途
  申请人：苏州鹏旭医药科技有限公司

  公开号：CN110818722B

  公开（公告）日：2022-12-02

  本申请提供式IV、V、VI化合物和及其制备方法。本申请还提供式IV、V、VI化合物和用于合成索格列净的合成方法。本申请所述方法涉及的原料易得且价格便宜，操作简便，节约环保，有利于工业化生产。，，。