(3a,5b,7a)-3,7-二羟基-12-氧代-胆烷-24-酸 | 2458-08-4

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: (3a,5b,7a)-3,7-二羟基-12-氧代-胆烷-24-酸
• 中文别名: 3α,7α-二羟基-12-羰基-5β-胆烷酸
• 英文名称: 3α,7α-dihydroxy-12-oxo-5β-cholan-24-oic acid
• 英文别名: 12-oxochenodeoxycholic acid；12-ketochenodeoxycholic acid；12-oxo-CDCA；SF-482；3,7-Dihydroxy-12-oxocholanoic acid；(4R)-4-[(3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-12-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid
• CAS: 2458-08-4
• 化学式: C₂₄H₃₈O₅
• 分子量: 406.563
• InChiKey: MIHNUBCEFJLAGN-DMMBONCOSA-N

物化性质

• 沸点：
  583℃[at 101 325 Pa]
• 密度：
  1.18[at 20℃]
• LogP：
  2.97 at 20℃
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.92
• 拓扑面积：
  94.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3a,5b,7a)-3,7-二羟基-12-氧代-胆烷-24-酸 在 7α-hydroxysteroid dehydrogenase 、 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 作用下， 生成 3Α-羟基-7-氧代-5Β-胆烷酸
  参考文献：
  名称：

  P450 单加氧酶的工程区域选择性能够通过石胆酸的 7β-羟基化合成熊去氧胆酸

  摘要：

  我们从抗生素链霉菌中改造了细胞色素 P450 单加氧酶 CYP107D1 (OleP)，用于石胆酸 (LCA) 的立体和区域选择性 7β-羟基化，产生熊去氧胆酸 (UDCA)。此前研究表明，OleP 可在 7β 位羟基化睾酮，但 LCA 仅在 6β 位羟基化，形成鼠脱氧胆酸 (MDCA)。使用结构和 3DM 分析以及分子对接来鉴定氨基酸残基 F84、S240 和 V291 作为特异性决定残基。丙氨酸扫描鉴定出 S240A 是产生 UDCA 的变体。使用 UDCA 比色测定法筛选基于这些位置的合成“小而智能”文库。我们鉴定了一种几乎完美的区域和立体选择性三重突变体（F84Q/S240A/V291G），其产生的 UDCA 水平比 S240A 变体高 10 倍。这种生物催化剂为从生物废品 LCA 中环保合成 UDCA 开辟了新的可能性。

  DOI：

  10.1002/anie.202012675
• 作为产物：
  描述：

  去氢胆酸 在 溶剂黄146 、 铂 作用下， 生成 (3a,5b,7a)-3,7-二羟基-12-氧代-胆烷-24-酸
  参考文献：
  名称：

  Manta; Lupea, Bulletin de la Societe de Chimie Biologique, 1937, vol. 19, p. 1343,1344

  摘要：

  DOI：
• 作为试剂：
  描述：

  胆酸 、 三甲基丙酮酸 在 ammonium hydroxide 、 leucine dehydrogenase from Exiguobacterium sibiricum 、 (3a,5b,7a)-3,7-二羟基-12-氧代-胆烷-24-酸 、 β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 、 12α-hydroxysteroid dehydrogenase from Rhodococcus ruber 、 氯化铵 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 反应 24.0h， 以80%的产率得到胆酸杂质
  参考文献：
  名称：

  设计一种自给自足的氢化物穿梭级联反应器，用于同时生物生产7,12-二氧杂胆酸和L-叔亮氨酸

  摘要：

  氧化还原酶介导的生物转化通常需要消耗次要的牺牲共底物和额外的辅助酶来驱动辅因子再生，从而导致产生不需要的副产物。此，我们报告一个高度原子经济自给自足氢化物穿梭级联以同时获得两个药学重要构建块（7,12-二氧代石胆酸和大号-叔-亮氨酸），其中整合了胆酸（CA）的氧化和三甲基丙酮酸的还原胺化以进行氧化还原自循环。在该级联反应中，辅因子充当氢化物穿梭物，以两个无机合成反应为代价，使两个合成相关的反应相互连接，而仅以无机铵作为牺牲剂，并生成水作为最绿色的副产物。在没有任何外源性辅因子的情况下，使用全细胞生物催化剂进行的制备性生物转化显示NAD +的时空产量为768 g L -1 d -1，总周转率（TTN）为20 363回收。这代表了迄今为止对CA的生物氧化报道的最高的辅助因子TTN，表明该辅助因子和氧化还原自给自足的生物过程对于高附加值产品的经济有效且可持续的生物制造具有巨大潜力。

  DOI：

  10.1039/d1gc01120k

文献信息

• Efficient Synthesis of 12‐Oxochenodeoxycholic Acid Using a 12α‐Hydroxysteroid Dehydrogenase from<i>Rhodococcus ruber</i>
  作者：Shou‐Cheng Shi、Zhi‐Neng You、Ke Zhou、Qi Chen、Jiang Pan、Xiao‐Long Qian、Jian‐He Xu、Chun‐Xiu Li

  DOI：10.1002/adsc.201900849

  日期：2019.10.22

  12α‐Hydroxysteroid dehydrogenase (12α‐HSDH) has the potential to convert cheap and readily available cholic acid (CA) to 12‐oxochenodeoxycholic acid (12‐oxo‐CDCA), a key precursor for chemoenzymatic synthesis of the therapeutic bile acid ursodeoxycholic acid (UDCA). In this work, a native nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)‐dependent 12α‐hydroxysteroid dehydrogenase (Rr12α‐HSDH) from Rhodococcus

  12α-羟基类固醇脱氢酶（12α-HSDH）具有将廉价且容易获得的胆酸（CA）转化为12-氧代脱氧胆酸（12-氧代-CDCA）的潜力，12-氧代脱氧胆酸是化学胆酸合成治疗性胆汁酸熊去氧胆酸的关键前体UDCA）。在这项工作中，天然烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +） -依赖性12α羟基类固醇脱氢酶（器Rr从12α-HSDH）赤红球菌使用结构引导的基因组开采（SSGM）的方式被确定，其基于辅因子的结构口袋和保守的烟酰胺辅因子结合基序比对。RR 12α-HSDH是异源过表达在大肠杆菌BL21（DE3），纯化和表征。纯净的RR 12α-HSDH显示出290毫克ü高氧化活性-1蛋白朝向CA，与催化效率（ķ猫/ ķ中号的5.10×10）3 毫米-1 小号-1。在制备型生物转化（100 mL）中，CA（200 mM，80 g L -1）在1小时内有效转化为12-oxo-CDCA，分离产率为85％，时空产率（STY）高达至1632g
• A New Non-enzymatic Route to Chenodeoxycholic Acid
  作者：Olga Bortolini、Umberto Cova、Giancarlo Fantin、Alessandro Medici

  DOI：10.1246/cl.1996.335

  日期：1996.5

  A novel route for the production of the chenodeoxycholic acid is described, based on the selective non-enzymatic reduction of dehydrocholic acid The relative reactivity scale was established to be in the order: 12-keto (1), 7-keto (2), 3-keto (17.5).

  描述了一种生产鹅去氧胆酸的新途径，基于脱氢胆酸的选择性非酶促还原。相对反应性等级确定为：12-酮（1），7-酮（2）， 3-酮 (17.5)。
• Insights into the Substrate Promiscuity of Novel Hydroxysteroid Dehydrogenases
  作者：Susanna Bertuletti、Erica Elisa Ferrandi、Stefano Marzorati、Marta Vanoni、Sergio Riva、Daniela Monti

  DOI：10.1002/adsc.202000120

  日期：2020.6.15

  Eight novel NAD(H)‐dependent HSDHs, showing either 7α‐, 7β‐, or 12α‐HSDH activity, and including, for the first time, enzymes from extremophilic microorganisms, were identified, recombinantly produced, and characterized. Among the novel HSDHs, four highly active (up to 92 U mg−1) NAD(H)‐dependent 7β‐HSDHs showing negligible similarity towards previously described 7β‐HSDHs, were discovered.

  羟基类固醇脱氢酶（HSDHs）是用于类固醇，胆汁酸和其他类固醇衍生物的区域和立体选择性修饰的有价值的生物催化剂。在这项工作中，我们研究了这种高度选择性的酶的底物混杂。为了实现此目标，对内部或公共（元）基因组中的HSDH同源物进行了初步搜索。八种新颖的NAD（H）依赖性HSDHs表现出7α-，7β-或12α-HSDH活性，并首次鉴定，重组产生和鉴定了包括极端微生物的酶。在新的HSDH中，发现了四个高度活性（高达92 U mg -1）的NAD（H）依赖性7β-HSDH，与先前描述的7β-HSDH的相似性可忽略不计。
• Clean Enzymatic Oxidation of 12α‐Hydroxysteroids to 12‐Oxo‐Derivatives Catalyzed by Hydroxysteroid Dehydrogenase
  作者：Fabio Tonin、Natália Alvarenga、Jia Zheng Ye、Isabel W. C. E. Arends、Ulf Hanefeld

  DOI：10.1002/adsc.201900144

  日期：2019.6.6

  dinucleotide (NAD+)‐dependent HSDH from Eggerthella lenta (El12α‐HSDH) are reported. This enzyme shows comparable properties with the well‐known nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP+)‐dependent enzyme from Clostridium sp. 48–50. In order to perform a viable and atom efficient enzymatic hydroxysteroid oxidation, NAD(P)H oxidase (NOX) was employed as cofactor regeneration system: NOX uses oxygen

  羟基类固醇的C12特异性氧化是制备熊去氧胆酸（UDCA）和鹅去氧胆酸（CDCA）等药物成分所需的基本反应，这可以通过Wolff-Kishner还原获得的12-氧代-羟基类固醇来合成。已显示12α-羟基甾类脱氢酶（12α-HSDHs）在温和的条件下以高收率进行该反应，而无需化学合成中需要的保护和脱保护步骤。在这里，来自Leggerthella lenta（El）的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）依赖性HSDH的重组表达和生化特性报告了12α‐HSDH）。该酶与梭菌属的众所周知的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP +）依赖性酶具有相似的性能。48-50。为了进行可行且原子有效的酶促羟基甾类氧化，NAD（P）H氧化酶（NOX）被用作辅因子再生系统：NOX使用氧气（O 2）作为牺牲性底物，仅产生水作为副产物。在24小时内将10 mM的胆酸完全选择性地转化为12-oxo-CDCA。此外，还研究了在
• Synthesis and antitumor activity of alkylated bile acids and oxazolines
  作者：Srđan Bjedov、Dimitar Jakimov、Mihalj Poša、Olivera R. Klisurić、Marija Sakač

  DOI：10.1016/j.tet.2017.10.058

  日期：2017.12

  Bile acid derivatives with a free carboxylic group or an oxazoline ring in the side chain and with different lengths of alkyl chains on steroid skeleton were synthetized and their antitumor activity against six human cancer cell lines was investigated. Methyl, ethyl, butyl or octyl chains were introduced stereoselectively by Grignard reaction at C-7 of acid and oxazoline, and at C-12 of oxazoline.

  合成了在侧链上具有游离羧基或恶唑啉环且在甾族骨架上具有不同烷基链长度的胆汁酸衍生物，并研究了它们对六种人类癌细胞系的抗肿瘤活性。通过格氏反应在酸和恶唑啉的C-7和恶唑啉的C-12处立体选择性地引入甲基，乙基，丁基或辛基链。酸化合物C-12处的羰基仅与甲基格氏试剂产生加成产物，而产物与其他用过的试剂形成复杂混合物。由于烯醇化，C-3羰基不参与格氏反应。严格原因是这种化学行为的主要原因。在C-7位置带有丁基链的化合物显示出非常好的抗肿瘤活性，IC 50  <5μM。

表征谱图