布立尼布 | 649735-46-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物 - 酪氨酸类衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 布立尼布
• 中文别名: 酪氨酸激酶抑制剂；1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇；1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇；酪氨酸激酶抑制剂布立尼布
• 英文名称: Brivanib
• 英文别名: BMS-540215；(R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-ol；(2R)-1-[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]oxypropan-2-ol
• CAS: 649735-46-6
• 化学式: C₁₉H₁₉FN₄O₃
• 分子量: 370.383
• InChiKey: WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N

物化性质

• 密度：
  1.42
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥18.5 mg/mL； ≥3.39 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  84.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H317
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

概述

针对VEGFR、PDGFR等靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂被广泛应用于肿瘤治疗，以下列举了多个具有代表性的化合物及其生物活性。

药物

• 伊马替尼： 抑制BCR-ABL、c-KIT等。
• 索拉非尼： 拥有抗肿瘤和抗血管生成作用，抑制VEGFR-2/3、PDGFR-β、c-Kit、Flt-1等多种酪氨酸激酶。
• 舒尼替尼： 抗肿瘤活性强，主要通过阻断VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β等信号通路发挥作用。
• 凡德他尼： 多靶点抑制剂，特别对VEGFR-2具有高度选择性，还能够抑制其他如Flt-1、PDGFR等多种酪氨酸激酶。

Brivanib

• 是一种ATP竞争性的VEGFR2抑制剂，IC50为25 nM。
• 还对VEGFR-1和FGFR-1有一定的抑制作用。
• 体外研究显示能够显著抑制血管内皮细胞的增殖，并且对肿瘤细胞系具有低细胞毒性。

体内研究结果

• Brivanib在治疗携带特定移植瘤的小鼠模型中表现出抗癌活性，降低肿瘤生长。
• 高剂量处理组显著抑制肝癌细胞移植瘤的生长，并对体重影响较小，显示出良好的安全性。

这些化合物通过不同的靶点和作用机制共同为癌症治疗提供了多种可能性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  布立尼布 、 吗啉-4-基乙酸 在 4-二甲氨基吡啶 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以85%的产率得到[(2R)-1-[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]oxypropan-2-yl] 2-morpholin-4-ylacetate
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Brivanib Alaninate ((S)-((R)-1-(4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-yl)2-aminopropanoate), A Novel Prodrug of Dual Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 and Fibroblast Growth Factor Receptor-1 Kinase Inhibitor (BMS-540215)

  摘要：

  A series of amino acid ester prodrugs of the dual VEGFR-2/FGFR-1 kinase inhibitor 1 (BMS-540215) was prepared in an effort to improve the aqueous solubility and oral bioavailability of the parent compound. These prodrugs were evaluated for their ability to liberate parent drug 1 in in vitro and in vivo systems. The L-alanine prodrug 8 (also known as brivanib alaninate/BMS-582664) was selected as a development candidate and is presently in phase II clinical trials.

  DOI：

  10.1021/jm7013309
• 作为产物：
  描述：

  6-(benzyloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol 在 palladium on activated charcoal 甲酸铵 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 8.5h， 生成 布立尼布
  参考文献：
  名称：

  Discovery and Preclinical Studies of (R)-1-(4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan- 2-ol (BMS-540215), an In Vivo Active Potent VEGFR-2 Inhibitor

  摘要：

  A series of substituted 4-(4-fluoro-1H-indol-5-yloxy)pyrrolo-[2,1-f][1,2,4]triazine-based inhibitors of vascular endothelial growth factor receptor-2 kinase is reported. Structure-activity relationship studies revealed that a methyl group at the 5-position and a Substituted alkoxy group at the 6-position of the pyrrolo[2, 1-f][ 1,2,4]triazine core gave potent compounds. Biochemical potency, kinase selectivity, and pharmacokinetics of the series were optimized and in vitro safety liabilities were minimized to afford BMS-540215 (12). which demonstrated robust preclinical in vivo activity in human tumor xenograft models. The L-alanine prodrug of 12, BMS-582664 (21), is currently under evaluation in clinical trials for the treatment of solid tumors.

  DOI：

  10.1021/jm051106d
• 作为试剂：
  描述：

  (R)-(+)-环氧丙烷 、 布立尼布 在 布立尼布 作用下， 以80.68的产率得到N-CBZ-DL-丙氨酸
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING FACTOR XA INHIBITORS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS DU FACTEUR XA

  摘要：

  本发明涉及一种制备利伐沙班或其药学上可接受的盐的方法，其中该方法包括获得4-{4-[(5S))-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑啉-3-yl]苯基}吗啡啶-3-酮的酸加成盐，并将该酸加成盐与适当的试剂反应以获得利伐沙班或其盐。

  公开号：

  WO2013053739A1

文献信息

• [EN] (R)-1-(4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY)PROPAN-2-OL METABOLITES<br/>[FR] MÉTABOLITES DU (R)-1-(4-(4-FLUORO-2-MÉTHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-MÉTHYLPYRROLO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY)PROPAN-2-OL
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2011044019A1

  公开（公告）日：2011-04-14

  The present invention is directed to metabolites of (R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-ol, the compound of formula (I), pharmaceutical compositions thereof, and to methods of using the metabolites and the pharmaceutical compositions in the treatment of cancer.

  本发明涉及(R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-氧基)丙醇的代谢产物，化合物的药物组合物，以及使用这些代谢产物和药物组合物治疗癌症的方法。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF [(1R), 2S]-2-AMINOPROPIONIC ACID 2-[4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY]-1-METHYLETHYL ESTER
  申请人：Crispino A. Gerard

  公开号：US20070249610A1

  公开（公告）日：2007-10-25

  The invention relates to an improved process for preparing [(1R),2S]-2-aminopropionic acid 2-[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy]-1-methylethyl ester of the formula: Compound I has been shown to be useful for the treatment of certain types of cancer.

  该发明涉及一种改进的制备过程，用于制备化合物I的[(1R),2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三唑-6-氧基]-1-甲基乙酯的公式。已经证明化合物I对于治疗某些类型的癌症是有用的。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND COMPOSITION FOR TARGETED THERAPY OF KIDNEY-ASSOCIATED CANCERS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITION POUR LA THÉRAPIE CIBLÉE DE CANCERS ASSOCIÉS AU REIN
  申请人：MICURX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2021150792A1

  公开（公告）日：2021-07-29

  The present invention provides therapeutic compounds of the following formula I: or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, or solvates thereof that are therapeutic or anticancer agents, pharmaceutical compositions containing them, methods for their use, and methods for preparing these compounds.

  本发明提供了以下化合物I的治疗性化合物：或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，这些化合物是治疗性或抗癌剂，包含它们的药物组合物，使用它们的方法，以及制备这些化合物的方法。
• Control Strategy for the Manufacture of Brivanib Alaninate, a Novel Pyrrolotriazine VEGFR/FGFR Inhibitor
  作者：Paul C. Lobben、Evan Barlow、James S. Bergum、Alan Braem、Shih-Ying Chang、Frank Gibson、Nathaniel Kopp、Chiajen Lai、Thomas L. LaPorte、David K. Leahy、Jale Müslehiddinoğlu、Fernando Quiroz、Dimitri Skliar、Lori Spangler、Sushil Srivastava、Daniel Wasser、John Wasylyk、Robert Wethman、Zhongmin Xu

  DOI：10.1021/op500126u

  日期：2015.8.21

  This manuscript describes the control strategy for the commercial process to manufacture brivanib alaninate. The active pharmaceutical ingredient is a prodrug which is susceptible to hydrolysis. In addition to controlling hydrolysis, a robust strategy was required in order to control input and process-related impurities. Three significant aspects of control include understanding of the reaction parameters

  该手稿描述了商业化生产Brivanib丙氨酸盐的控制策略。活性药物成分是易于水解的前药。除了控制水解之外，还需要一种鲁棒的策略来控制输入和过程相关的杂质。控制的三个重要方面包括：理解反应参数以使在与（R）-环氧丙烷的烷基化过程中的区域异构体最小化；通过统计模型开发设计空间以控制杂质的形成；以及使用原位FT-IR监测Cbz保护基的氢解反应。
• METHOD FOR ASSAY ON THE EFFECT OF VASCULARIZATION INHIBITOR
  申请人：Uenaka Toshimitsu

  公开号：US20100092490A1

  公开（公告）日：2010-04-15

  The present invention provides a method of predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor. It is possible to predict the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor by evaluating the EGF dependency of a tumor cell for proliferation and/or survival and using the EGF dependency as an indicator. Since the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor correlates with the EGF dependency of a tumor cell for proliferation and/or survival, the angiogenesis inhibitors is capable of producing excellent antitumor effect when combined with a substance having EGF inhibitory activity.

  本发明提供了一种预测抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果的方法。通过评估肿瘤细胞对表皮生长因子（EGF）增殖和/或存活的依赖性，并将其作为指标，可以预测抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果。由于抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果与肿瘤细胞对EGF增殖和/或存活的依赖性相关，因此当与具有EGF抑制活性的物质结合时，抗血管生成抑制剂能够产生出色的抗肿瘤效果。