(S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-yl) 2-(benzyloxycarbonylamino)propanoate | 649736-41-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-yl) 2-(benzyloxycarbonylamino)propanoate
• 英文别名: [(2R)-1-[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]oxypropan-2-yl] (2S)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate
• CAS: 649736-41-4
• 化学式: C₃₀H₃₀FN₅O₆
• 分子量: 575.597
• InChiKey: HOOOCPBGSWHGQQ-QUCCMNQESA-N

物化性质

• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-yl) 2-(benzyloxycarbonylamino)propanoate 在 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 26.0 ℃ 、308.18 kPa 条件下， 反应 6.0h， 以61%的产率得到布立尼布丙氨酸酯
  参考文献：
  名称：

  新型吡咯并三嗪VEGFR / FGFR抑制剂Brivanib Alaninate生产的控制策略

  摘要：

  该手稿描述了商业化生产Brivanib丙氨酸盐的控制策略。活性药物成分是易于水解的前药。除了控制水解之外，还需要一种鲁棒的策略来控制输入和过程相关的杂质。控制的三个重要方面包括：理解反应参数以使在与（R）-环氧丙烷的烷基化过程中的区域异构体最小化；通过统计模型开发设计空间以控制杂质的形成；以及使用原位FT-IR监测Cbz保护基的氢解反应。

  DOI：

  10.1021/op500126u
• 作为产物：
  描述：

  在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium methylate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 27.0h， 生成 (S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-yl) 2-(benzyloxycarbonylamino)propanoate
  参考文献：
  名称：

  新型吡咯并三嗪VEGFR / FGFR抑制剂Brivanib Alaninate生产的控制策略

  摘要：

  该手稿描述了商业化生产Brivanib丙氨酸盐的控制策略。活性药物成分是易于水解的前药。除了控制水解之外，还需要一种鲁棒的策略来控制输入和过程相关的杂质。控制的三个重要方面包括：理解反应参数以使在与（R）-环氧丙烷的烷基化过程中的区域异构体最小化；通过统计模型开发设计空间以控制杂质的形成；以及使用原位FT-IR监测Cbz保护基的氢解反应。

  DOI：

  10.1021/op500126u

文献信息

• The 14C, 13C, and 15N syntheses of a potent VEGFR-2 kinase inhibitor, Brivanib, and its prodrug, Brivanib Alaninate
  作者：Scott B. Tran、Michael W. Lago、Yuan Tian、Sharon X. Gong、Indu Batra、Alban J. Allentoff、Brad D. Maxwell、Samuel J. Bonacorsi、Marc Ogan、J. Kent Rinehart、Balu Balasubramanian

  DOI：10.1002/jlcr.1871

  日期：2011.5.30

  The interruption of tyrosine kinase vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2) signaling by the binding of a small molecule inhibitor, for example, Brivanib, to VEGFR-2 kinase domain has been shown as an effective method of slowing angiogenesis and tumor progression. [14C]Brivanib, 13 and its prodrug [14C]Brivanib Alaninate, 15 were prepared to support preclinical and clinical studies. Their respective stable isotope-labeled versions, [13CN2]Brivanib, 21 and [13CN2]Brivanib Alaninate, 28, were also prepared to support bioanalytical LC-MS analyses of clinical samples. All of the four title compounds were synthetically derived from the respective isotopically labeled common pyrrolotriazinone intermediate, 6 or 16. This labeled central core pyrrolotriazinone was also conveniently used to synthesize other structurally related drug discovery candidates. Copyright © 2011 John wiley & Sons, Ltd.

  酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）信号传导的中断，通过小分子抑制剂（例如Brivanib）与VEGFR-2激酶域的结合，已被证明是减缓血管生成和肿瘤进展的有效方法。[14C]Brivanib及其前药[14C]Brivanib Alaninate被制备以支持临床前和临床研究。它们各自的稳定同位素标记版本[13CN2]Brivanib和[13CN2]Brivanib Alaninate也被准备以支持临床样本的生物分析LC-MS分析。所有四种标题化合物都是从各自的同位素标记的常见吡咯三嗪酮中间体合成的。这个标记的中心核心吡咯三嗪酮也方便用于合成其他结构相关的药物发现候选物。版权 © 2011 John Wiley & Sons, Ltd.
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF [(1R), 2S]-2-AMINOPROPIONIC ACID 2-[4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY]-1-METHYLETHYL ESTER
  申请人：Crispino A. Gerard

  公开号：US20070249610A1

  公开（公告）日：2007-10-25

  The invention relates to an improved process for preparing [(1R),2S]-2-aminopropionic acid 2-[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy]-1-methylethyl ester of the formula: Compound I has been shown to be useful for the treatment of certain types of cancer.

  该发明涉及一种改进的制备过程，用于制备化合物I的[(1R),2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三唑-6-氧基]-1-甲基乙酯的公式。已经证明化合物I对于治疗某些类型的癌症是有用的。
• Discovery of Brivanib Alaninate ((<i>S</i>)-((<i>R</i>)-1-(4-(4-Fluoro-2-methyl-1<i>H</i>-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-<i>f</i>][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-yl)2-aminopropanoate), A Novel Prodrug of Dual Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 and Fibroblast Growth Factor Receptor-1 Kinase Inhibitor (BMS-540215)
  作者：Zhen-wei Cai、Yongzheng Zhang、Robert M. Borzilleri、Ligang Qian、Stephanie Barbosa、Donna Wei、Xiaoping Zheng、Lawrence Wu、Junying Fan、Zhongping Shi、Barri S. Wautlet、Steve Mortillo、Robert Jeyaseelan、Daniel W. Kukral、Amrita Kamath、Punit Marathe、Celia D’Arienzo、George Derbin、Joel C. Barrish、Jeffrey A. Robl、John T. Hunt、Louis J. Lombardo、Joseph Fargnoli、Rajeev S. Bhide

  DOI：10.1021/jm7013309

  日期：2008.3.1

  A series of amino acid ester prodrugs of the dual VEGFR-2/FGFR-1 kinase inhibitor 1 (BMS-540215) was prepared in an effort to improve the aqueous solubility and oral bioavailability of the parent compound. These prodrugs were evaluated for their ability to liberate parent drug 1 in in vitro and in vivo systems. The L-alanine prodrug 8 (also known as brivanib alaninate/BMS-582664) was selected as a development candidate and is presently in phase II clinical trials.
• US7671199B2
  申请人：——

  公开号：US7671199B2

  公开（公告）日：2010-03-02
• Control Strategy for the Manufacture of Brivanib Alaninate, a Novel Pyrrolotriazine VEGFR/FGFR Inhibitor
  作者：Paul C. Lobben、Evan Barlow、James S. Bergum、Alan Braem、Shih-Ying Chang、Frank Gibson、Nathaniel Kopp、Chiajen Lai、Thomas L. LaPorte、David K. Leahy、Jale Müslehiddinoğlu、Fernando Quiroz、Dimitri Skliar、Lori Spangler、Sushil Srivastava、Daniel Wasser、John Wasylyk、Robert Wethman、Zhongmin Xu

  DOI：10.1021/op500126u

  日期：2015.8.21

  This manuscript describes the control strategy for the commercial process to manufacture brivanib alaninate. The active pharmaceutical ingredient is a prodrug which is susceptible to hydrolysis. In addition to controlling hydrolysis, a robust strategy was required in order to control input and process-related impurities. Three significant aspects of control include understanding of the reaction parameters

  该手稿描述了商业化生产Brivanib丙氨酸盐的控制策略。活性药物成分是易于水解的前药。除了控制水解之外，还需要一种鲁棒的策略来控制输入和过程相关的杂质。控制的三个重要方面包括：理解反应参数以使在与（R）-环氧丙烷的烷基化过程中的区域异构体最小化；通过统计模型开发设计空间以控制杂质的形成；以及使用原位FT-IR监测Cbz保护基的氢解反应。