布立尼布丙氨酸酯 | 649735-63-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物 - 丙氨酸类衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 布立尼布丙氨酸酯
• 中文别名: 1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇L-丙氨酸酯；丙氨酸布立尼布；1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇 L-丙氨酸酯
• 英文名称: [14C]-Brivanib alaninate
• 英文别名: Brivanib alaninate；(1R,2S)-2-aminopropionic acid 2-[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy]-1-methylethyl ester；(S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-yl) 2-aminopropanoate；BMS-582664；[(1R),2S]-2-aminopropionic acid 2-[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy]-1-methylethyl ester；[(2R)-1-[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]oxypropan-2-yl] (2S)-2-aminopropanoate
• CAS: 649735-63-7
• 化学式: C₂₂H₂₄FN₅O₄
• 分子量: 441.462
• InChiKey: LTEJRLHKIYCEOX-OCCSQVGLSA-N

物化性质

• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥22.05 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥10.03 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P308+P313
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H302,H360
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Brivanib Alaninate（BMS-540215的前体药物）是一种ATP竞争性VEGFR2抑制剂，IC50为25 nM。其靶点包括：

Target	Value (nM)
VEGFR2	25
Flk1	89
FGFR1	148
VEGFR1	380

体外研究

BMS-582664抑制了VEGF和FGF刺激的HUVECs增殖，IC50分别为40 nM 和276 nM。在2 μM浓度下，它显著抑制了VEGF和bFGF刺激下的SK-HEP1细胞及HepG-2细胞中VEGFR-2、FGFR-1、ERK1/2和Akt的磷酸化水平。然而，在未经刺激的细胞中，BMS-582664单独作用时对这些蛋白的磷酸化没有影响。此外，它还抑制了CYP2C19、CYP3A4(BFC) 和 CYP3A4 (BzRes)，IC50分别为2.4 μM, 0.51 μM 和 1.6 μM。在干燥剂条件下于50°C放置12周期间，其固态稳定性良好（仅有0.3％的降解），且pH为6.5时表现出可观的液态稳定性。

体内研究

• 小鼠处理：BMS-582664 (50 mg/kg) 处理后的小鼠血药浓度-时间曲线下面积（AUC）为136 μM×hr，最大浓度(Cmax) 为41 μM。口服60 mg/kg剂量后，药物迅速被吸收，达到峰值时间为1小时，半衰期(t1/2)为2.7小时，平均滞留时间(MRT)为3.6小时。
• 大鼠处理：BMS-582664 (25 mg/kg) 处理后的大鼠AUC为13.4 μM×hr，Cmax为6.4 μM。在携带H3396移植瘤的无胸腺小鼠中，按60 mg/kg和90 mg/kg剂量处理分别抑制了85% 和 97% 的肿瘤生长。
• 病患衍生移植瘤处理：BMS-582664对携带病患衍生移植瘤06-0606的小鼠的肿瘤生长抑制率分别为按50 mg/kg和100 mg/kg剂量处理时的55% 和13%。此外，它还显著降低肿瘤重量，促进细胞凋亡，减少微血管密度，抑制细胞增殖，并下调细胞周期调控。
• 非小细胞肺癌移植瘤：BMS-582664 (80 mg/kg 和 107 mg/kg) 处理携带L2987 非小细胞肺癌移植瘤的小鼠时，肿瘤生长抑制率分别为85%和97%，表现出剂量依赖性。在两种携带移植瘤的小鼠模型（L2987 和 HCT116）中处理后，它还抑制了血管内皮细胞的新增长。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  在 4-二甲氨基吡啶 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 sodium methylate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， -1.0~30.0 ℃ 、308.18 kPa 条件下， 反应 34.0h， 生成 布立尼布丙氨酸酯
  参考文献：
  名称：

  新型吡咯并三嗪VEGFR / FGFR抑制剂Brivanib Alaninate生产的控制策略

  摘要：

  该手稿描述了商业化生产Brivanib丙氨酸盐的控制策略。活性药物成分是易于水解的前药。除了控制水解之外，还需要一种鲁棒的策略来控制输入和过程相关的杂质。控制的三个重要方面包括：理解反应参数以使在与（R）-环氧丙烷的烷基化过程中的区域异构体最小化；通过统计模型开发设计空间以控制杂质的形成；以及使用原位FT-IR监测Cbz保护基的氢解反应。

  DOI：

  10.1021/op500126u

文献信息

• [EN] DIMERIC COMPOUNDS AS STING AGONISTS<br/>[FR] COMPOSÉS DIMÈRES UTILISÉS EN TANT QU'AGONISTES DE STING
  申请人：MERSANA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021113679A1

  公开（公告）日：2021-06-10

  The present disclosure relates to dimeric STING agonists of Formulae (I), (II), (III), (IV), (V), and (VI), and pharmaceutically acceptable salts thereof. The present disclosure also relates to methods of preparing the compounds and methods of using the compounds.

  本公开涉及以下公式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的二聚体STING激动剂及其药用可接受盐。本公开还涉及制备这些化合物的方法以及使用这些化合物的方法。
• The 14C, 13C, and 15N syntheses of a potent VEGFR-2 kinase inhibitor, Brivanib, and its prodrug, Brivanib Alaninate
  作者：Scott B. Tran、Michael W. Lago、Yuan Tian、Sharon X. Gong、Indu Batra、Alban J. Allentoff、Brad D. Maxwell、Samuel J. Bonacorsi、Marc Ogan、J. Kent Rinehart、Balu Balasubramanian

  DOI：10.1002/jlcr.1871

  日期：2011.5.30

  The interruption of tyrosine kinase vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2) signaling by the binding of a small molecule inhibitor, for example, Brivanib, to VEGFR-2 kinase domain has been shown as an effective method of slowing angiogenesis and tumor progression. [14C]Brivanib, 13 and its prodrug [14C]Brivanib Alaninate, 15 were prepared to support preclinical and clinical studies. Their respective stable isotope-labeled versions, [13CN2]Brivanib, 21 and [13CN2]Brivanib Alaninate, 28, were also prepared to support bioanalytical LC-MS analyses of clinical samples. All of the four title compounds were synthetically derived from the respective isotopically labeled common pyrrolotriazinone intermediate, 6 or 16. This labeled central core pyrrolotriazinone was also conveniently used to synthesize other structurally related drug discovery candidates. Copyright © 2011 John wiley & Sons, Ltd.

  酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）信号传导的中断，通过小分子抑制剂（例如Brivanib）与VEGFR-2激酶域的结合，已被证明是减缓血管生成和肿瘤进展的有效方法。[14C]Brivanib及其前药[14C]Brivanib Alaninate被制备以支持临床前和临床研究。它们各自的稳定同位素标记版本[13CN2]Brivanib和[13CN2]Brivanib Alaninate也被准备以支持临床样本的生物分析LC-MS分析。所有四种标题化合物都是从各自的同位素标记的常见吡咯三嗪酮中间体合成的。这个标记的中心核心吡咯三嗪酮也方便用于合成其他结构相关的药物发现候选物。版权 © 2011 John Wiley & Sons, Ltd.
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF [(1R), 2S]-2-AMINOPROPIONIC ACID 2-[4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY]-1-METHYLETHYL ESTER
  申请人：Crispino A. Gerard

  公开号：US20070249610A1

  公开（公告）日：2007-10-25

  The invention relates to an improved process for preparing [(1R),2S]-2-aminopropionic acid 2-[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy]-1-methylethyl ester of the formula: Compound I has been shown to be useful for the treatment of certain types of cancer.

  该发明涉及一种改进的制备过程，用于制备化合物I的[(1R),2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三唑-6-氧基]-1-甲基乙酯的公式。已经证明化合物I对于治疗某些类型的癌症是有用的。
• [EN] NOVEL SUBSTITUTED PHENYLOXETANE AND PHENYLTETRAHYDROFURAN COMPOUNDS AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO) INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS PHÉNYL-OXÉTANE ET PHÉNYLTÉTRAHYDROFURANE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'INDOLÉAMINE 2,3-DIOXYGÉNASE (IDO)
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2019074748A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  Disclosed herein is a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof: (Formula (I)). Also disclosed herein are uses of a compound disclosed herein in the potential treatment or prevention of an IDO-associated disease or disorder. Also disclosed herein are compositions comprising a compound disclosed herein. Further disclosed herein are uses of a composition in the potential treatment or prevention of an IDO-associated disease or disorder.

  本文揭示了化合物的结构式（I）或其药学上可接受的盐：（结构式（I））。本文还披露了在潜在治疗或预防IDO相关疾病或疾病中使用本文披露的化合物的用途。本文还披露了包含本文披露的化合物的组合物。此外，本文还披露了在潜在治疗或预防IDO相关疾病或疾病中使用组合物的用途。
• [EN] NOVEL SUBSTITUTED CYCLOBUTYLBENZENE COMPOUNDS AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO) INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS CYCLOBUTYLBENZENE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'INDOLÉAMINE 2,3-DIOXYGÉNASE (IDO)
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2019074747A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  Disclosed herein is a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof: (Formula (I)). Also disclosed herein are uses of a compound disclosed herein in the potential treatment or prevention of an IDO-associated disease or disorder. Also disclosed herein are compositions comprising a compound disclosed herein. Further disclosed herein are uses of a composition in the potential treatment or prevention of an IDO-associated disease or disorder.

  本文揭示了一种化合物，其化学式为（I），或其药学上可接受的盐：（化学式（I））。本文还披露了本文披露的化合物在潜在的治疗或预防IDO相关疾病或疾病中的用途。本文还披露了包含本文披露的化合物的组合物。本文还披露了组合物在潜在的治疗或预防IDO相关疾病或疾病中的用途。