(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮 | 1207456-01-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: (8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮
• 中文别名: (8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮；BMN-673；BMN673；他拉唑帕利
• 英文名称: talazoparib
• 英文别名: BMN-673；(8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one；(8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3-one；Talzenna；(8S,9R) 5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-2,7,8,9-tetrahydro-9-(1-methyl-1H-1,2,4triazol-5-yl)-3H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3-one；TLZ；Talazoparib；(11S,12R)-7-fluoro-11-(4-fluorophenyl)-12-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-2,3,10-triazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-1,5(13),6,8-tetraen-4-one
• CAS: 1207456-01-6
• 化学式: C₁₉H₁₄F₂N₆O
• 分子量: 380.357
• InChiKey: HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N

物化性质

• 熔点：
  247 - 249°C
• 密度：
  1.63
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  84.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Talazoparib 通过单一氧化、脱氢、半胱氨酸与单一去氟代谢物的结合以及葡萄糖醛酸结合进行代谢。代谢对 Talazoparib 清除的整体贡献是微小的。

Talazoparib is metabolized via mono-oxidation, dehydrogenation, cysteine conjugation of a mono-desfluoro metabolite, and glucuronide conjugation. The overall contribution of metabolism to talazoparib elimination is minimal.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

Talazoparib 由于其药理机制具有致裂变性。Talazoparib 似乎不具有致突变性，并且没有关于其致癌性的数据。在长达3个月的重复剂量毒性研究中，大鼠的剂量≥0.04 mg/kg/天和犬的剂量≥0.01 mg/kg/天导致了器官重量减轻、腔内细胞碎片、精子减少以及睾丸和附睾的退化和萎缩。这些剂量相当于大约是正常人体暴露的1.0倍和0.2倍。在大鼠中，当剂量≥1 mg/kg/天，相当于正常人体暴露的9.5倍时，观察到卵巢滤泡闭锁。虽然不存在生育数据，但这些结果提示由于Talazoparib暴露可能会降低生育能力。

Talazoparib is clastogenic due to its pharmacological mechanism. Talazoparib does not appear to be mutagenic and no data is available on carcinogenicity. In repeat-dose toxicity studies up to 3-months duration at doses ≥0.04 mg/kg/day in rats and ≥0.01 mg/kg/day in dogs resulted in decreased organ weights, luminal cellular debris, reduced sperm, and degeneration/atrophy in the testis and epididymis. These doses were equivalent to approximately 1.0 times and 0.2 times normal human exposure. Follicular atresia of the ovary was observed in rats at doses ≥1 mg/kg/day, equivalent to 9.5 times normal human exposure. While no fertility data exists these results suggest a potential for reduced fertility due to talazoparib exposure.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

血清氨基转移酶水平升高在塔拉佐帕利治疗期间很常见，发生在33%的患者中，但仅有1%的患者会升高到正常上限的5倍以上。这些升高通常是暂时的，不伴随症状或黄疸。此外，对照组和比较组中报告的氨基转移酶升高率相似。塔拉佐帕利在临床上的使用有限，但并未与出现急性肝损伤症状或黄疸的实例相关联。由于使用塔拉佐帕利和其他PARP抑制剂的临床经验有限，它们导致肝损伤的潜力尚未得到很好的定义。

Elevations in serum aminotransferase levels are common during talazoparib therapy occurring in 33% of patients, but rising above 5 times the upper limit of the normal range in only 1%. The elevations are generally transient and not associated with symptoms or jaundice. Furthermore, similar rates of aminotransferase elevations were reported in control, comparator arms. Talazoparib has had limited clinical use but has not been linked to instances of acute liver injury with symptoms or jaundice. Because of the limited clinical experience with using talazoparib and other PARP inhibitors, their potential for causing liver injury is not well defined.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

Talazoparib与血浆蛋白的结合率为74%，且与药物浓度无关。

Talazoparib is 74% bound to plasma proteins and independent of drug concentration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Talzenna胶囊在1-2小时内达到血浆峰浓度。如果与高脂肪餐一起服用，Cmax（最大血药浓度）会降低43%，Tmax（达到最大血药浓度的时间）会增加1-4小时，而AUC（血药浓度-时间曲线下面积）没有变化。

Talzenna capsules have a reach peak plasma concentration in 1-2 h. If taken with a high fat meal, Cmax decreases by 43%, Tmax increases by 1-4 h, and no change occurs in AUC.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

64.7%的塔拉佐帕利以原药形式在尿液中排出，其中54.6%为未改变的药物。19.7%在粪便中消除，其中13.6%为未改变的药物。

64.7% of talazoparib is excreted in the urine with 54.6% as unchanged drug. 19.7% is eliminated in the feces with 13.6% as unchanged drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

塔拉佐帕利布的平均表观分布体积为420升。

Talazoparib has a mean apparent volume of distribution of 420 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

塔拉佐帕利的平均表观口服清除率为6.45 L/h，个体间变异性为31.1%。轻度肾功能损害患者的表观口服清除率降低14.4%，而轻度肝功能损害无影响。中重度肾功能或肝功能损害患者尚无数据。

The mean apparent oral clearance of talazoparib is 6.45 L/h with an inter-individual variability of 31.1%. Apparent oral clearance is reduced by 14.4% in patients with mild renal impairment while mild hepatic impairment has no effect. No data is available in patients with moderate to severe renal or hepatic impairment.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  存于室温、干燥且密封的环境。

制备方法与用途

生物活性

TalazoPARib (BMN 673) 是一种新型PARP抑制剂，在无细胞试验中对PARP1的IC50为0.58 nM，并有效抑制PARP-2，但不抑制PARG，对PTEN突变型高度敏感。Phase 3研究显示其有效性。

体外研究

BMN-673 选择性与PARP结合，且通过碱基切除修复途径抑制单链DNA断裂的修复。它增强了DNA链断裂的积累，促进基因组不稳定性，并最终导致细胞凋亡。BMN 673特别针对携带BRCA-1或BRCA-2突变的癌细胞具有单药细胞毒性作用：对于BRCA-1突变（MX-1, IC50 = 0.3 nM）和BRCA-2突变（Capan-1, IC50 = 5 nM）的细胞。相反，它对MRC-5正常人类成纤维细胞及其他含野生型BRCA-1 和 BRCA-2基因的肿瘤细胞系表现出较低的毒性（IC50为90 nM到1.9 μM）。此外，BMN 673作用于培养的人类癌细胞时，显著增强了Temozolomide 和 SN-38的细胞毒性效果。

体内研究

在大鼠的药代动力学研究中，BMN673每天单独给药具有>50%口服生物有效性和良好的药代动力学特性。在MX-1移植瘤肿瘤模型的研究中，BMN 673每天口服给药显著增强了细胞毒性疗法的抗肿瘤效果，并且这种作用表现出剂量依赖性。

特征

TalazoPARib (BMN 673, LT-673) 是目前已报道的最有效的选择性PARP抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮 在 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以73%的产率得到(8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] DIHYDROPYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE (PARP) FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
  [FR] INHIBITEURS DIHYDROPYRIDOPHTHALAZINONE DE POLY (ADP-RIBOSE) POLYMÉRASE (PARP) POUR LE TRAITEMENT DU MYÉLOME MULTIPLE

  摘要：

  提供了一种使用聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂治疗多发性骨髓瘤的方法，该抑制剂的化学式为(I)。

  公开号：

  WO2013028495A1
• 作为产物：
  描述：

  他拉唑帕尼甲苯磺酸盐 以 丙酮 为溶剂， 生成 (8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE (8S,9R)-5-FLUORO-8-(4-FLUOROPHENYL)-9-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-YL)-8,9-DIHYDRO-2H-PYRIDO[4,3,2-DE]PHTHALAZIN-3(7H)-ONE TOSYLATE SALT
  [FR] SEL TOSYLATE DE LA (8S,9R)-5-FLUORO-8-(4-FLUOROPHÉNYL)-9-(1-MÉTHYL-1H- 1,2,4-TRIAZOL-5-YL)-8,9-DIHYDRO-2H-PYRIDO[4,3,2-DE]PHTALAZIN-3(7H)-ONE CRISTALLIN

  摘要：

  本文提供了(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶[4,3,2-de]萘并[3H]咔唑-3(7H)-酮甜酸盐形式，包括结晶形式，以及其制备方法。本文还提供了包含(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶[4,3,2-de]萘并[3H]咔唑-3(7H)-酮甜酸盐的药物组合物，以及使用(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶[4,3,2-de]萘并[3H]咔唑-3(7H)-酮甜酸盐治疗疾病或病症的方法，例如癌症。

  公开号：

  WO2012054698A1

文献信息

• [EN] HSP90-TARGETING CONJUGATES AND FORMULATIONS THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS CIBLANT HSP90 ET FORMULATIONS DE CES DERNIERS
  申请人：TARVEDA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018112176A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  Conjugates of an active agent attached to a targeting moiety, such as an HSP90 binding moiety, via a linker, and particles comprising such conjugates have been designed. Such conjugates and particles can provide improved temporospatial delivery of the active agent, improved biodistribution and penetration in tumor, and/or decreased toxicity. Methods of making the conjugates, the particles, and the formulations thereof are provided. Methods of administering the formulations to a subject in need thereof are provided, for example, to treat or prevent cancer.

  已设计出将活性剂与靶向基团（例如HSP90结合基团）通过连接剂连接在一起的共轭物，以及包含这种共轭物的粒子。这种共轭物和粒子可以提供改善活性剂的时间空间传递、改善在肿瘤中的生物分布和穿透性，以及/或减少毒性。提供了制备这些共轭物、粒子和其配方的方法。提供了将这些配方用于治疗或预防癌症等需要的受试者的方法。
• DIHYDROPYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP)
  申请人：Wang Bing

  公开号：US20100035883A1

  公开（公告）日：2010-02-11

  A compound having the structure set forth in Formula (I) and Formula (II): wherein the substituents Y, Z, A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined herein. Provided herein are inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase activity. Also described herein are pharmaceutical compositions that include at least one compound described herein and the use of a compound or pharmaceutical composition described herein to treat diseases, disorders and conditions that are ameliorated by the inhibition of PARP activity.

  具有以下结构的化合物：其中取代基Y、Z、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如本处所定义。本文提供了聚(ADP核糖)聚合酶活性的抑制剂。本文还描述了包括至少一种本文描述的化合物的药物组合物，以及使用本文描述的化合物或药物组合物治疗通过抑制PARP活性而改善的疾病、疾病和症状。
• [EN] CDK4/6 INHIBITORS AND USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE CDK4/6 ET LEUR UTILISATION
  申请人：BEIJING XUANYI PHARMASCIENCES CO LTD

  公开号：WO2019035008A1

  公开（公告）日：2019-02-21

  The present disclosure relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, a solvate, a stereoisomer, or tautomer thereof, a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (A) or formula (B), and any subgenera thereof, and use of said compounds and compositions thereof, wherein R1, R2, R3a, R3b, R5, R6, X1, X2, Y and n are described herein.

  本公开涉及式(I)的化合物，或其药用可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体，包括化合物(A)或化合物(B)的药物组合物，以及所述化合物和组合物的使用，其中R1、R2、R3a、R3b、R5、R6、X1、X2、Y和n如本文所述。
• [EN] METHYLENE CARBAMATE LINKERS FOR USE WITH TARGETED-DRUG CONJUGATES<br/>[FR] LIANTS À BASE DE CARBAMATE DE MÉTHYLÈNE À UTILISER AVEC DES CONJUGUÉS DE MÉDICAMENTS CIBLÉS
  申请人：SEATTLE GENETICS INC

  公开号：WO2015095755A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention provides Ligand-Drug Conjugates and Drug-Linker Compounds comprising a methylene carbamate unit. The invention provides inter alia, Ligand-Drug Conjugates, wherein the Ligand-Drug Conjugate is comprised of a Self-immolative Assembly Unit having a methylene carbamate unit for conjugation of a drug to a targeting ligand, methods of preparing and using them, and intermediates thereof. The Ligand-Drug Conjugates of the present invention are stable in circulation, yet capable of inflicting cell death once free drug is released from a Conjugate in the vicinity or within tumor cells.

  本发明提供了含有亚甲基氨基甲酸酯单元的配体-药物偶联物和药物-连接物。本发明提供了包括自解聚合单元的配体-药物偶联物，其中配体-药物偶联物由亚甲基氨基甲酸酯单元构成，用于将药物与靶向配体结合，以及其制备和使用方法以及中间体。本发明的配体-药物偶联物在循环中是稳定的，但一旦从偶联物中释放出自由药物，就能够在肿瘤细胞附近或内部引起细胞死亡。
• DoE Optimization Empowers the Automated Preparation of Enantiomerically Pure [¹⁸F]Talazoparib and its <i>In Vivo</i> Evaluation as a PARP Radiotracer
  作者：Gregory D. Bowden、Sophie Stotz、Johannes Kinzler、Christian Geibel、Michael Lämmerhofer、Bernd J. Pichler、Andreas Maurer

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00903

  日期：2021.11.11

  imaging for the detection and stratification of various cancers, the development of novel PARP imaging probes with improved pharmacological profiles over established PARP imaging agents is warranted. Here, we present a novel 18F-labeled PARP radiotracer based on the clinically superior PARP inhibitor talazoparib. An automated radiosynthesis of [18F]talazoparib (RCY: 13 ± 3.4%; n = 4) was achieved using

  鉴于聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）成像在各种癌症的检测和分层方面的临床潜力，有必要开发新型 PARP 成像探针，其药理学特性优于现有的 PARP 成像剂。在这里，我们提出了一种基于临床上优越的 PARP 抑制剂他拉佐帕尼 (talazoPARib) 的新型18 F 标记的 PARP 放射性示踪剂。 [ 18 F]talazoPARib（RCY：13 ± 3.4%； n = 4）的自动放射合成是使用“实验设计”（DoE）优化的铜介导的放射性氟化反应实现的。使用 2D 反相/手性放射性 HPLC (>99% ee) 从反应混合物中分离出手性产物。 (8 S ,9 R )-[ 18 F]TalazoPARib 在体外HCC1937 细胞中证明了 PARP 结合，并在异种移植小鼠中显示出优异的肿瘤与血液比率 (10.2 ± 1.5)。此外，在排泄、代谢和靶标参与方面观察到良好的药理学特征。 [