德拉沙星 | 189279-58-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 德拉沙星
• 中文别名: 1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸；1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基吖丁啶-1-基)-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
• 英文名称: delafloxacin
• 英文别名: ABT-492；1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid；1-(6-amino-3,5-difluoro-2-pyridinyl)-8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid；1-(6-amino-3,5-difluoro-2-pyridinyl)-8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid；WQ-3034；RX-3341；1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
• CAS: 189279-58-1
• 化学式: C₁₈H₁₂ClF₃N₄O₄
• 分子量: 440.766
• InChiKey: DYDCPNMLZGFQTM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  238-241℃
• 沸点：
  698.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.796
• 溶解度：
  DMSO（轻微）、甲醇（非常轻微、加热、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

ADMET

代谢

达氟沙星主要通过UDP葡萄糖醛酸基转移酶1-1、UDP葡萄糖醛酸基转移酶1-3和UDP葡萄糖醛酸基转移酶2B15介导的葡萄糖醛酸化进行代谢。小于1%通过氧化代谢。

Delafoxacin is primarily metabolized via glucuronidation mediated by UDP glucuronosyltransferase 1-1, UDP-glucuronosyltransferase 1-3, and UDP-glucuronosyltransferase 2B15. Less than 1% is metabolized via oxidation.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

达氟沙星，像其他氟喹诺酮类药物一样，在治疗期间与血清酶升高率低（3%至4%）有关。这些异常通常是轻微的，无症状且短暂的，即使在继续治疗的情况下也会解决。ALT升高超过正常上限5倍的发生在1%或更少的人群中。尽管达氟沙星与明显临床肝损伤的病例没有明确关联，但其他氟喹诺酮类药物，如环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星，在许多案例系列中是药物诱导肝损伤的25个最常见原因之一。估计氟喹诺酮类药物引起肝损伤的频率为每1.5万至2.5万人中发生1例。达氟沙星在临床上使用的时间较短，但其引起肝损伤的频率和模式可能与其他氟喹诺酮类药物相似。 氟喹诺酮类药物相关的肝损伤的典型表现是短暂的潜伏期（1天至3周）和突然发作，伴有恶心、疲劳、腹痛和黄疸。血清酶升高的模式可能是肝细胞型或胆汁淤积型，发病时间较短的病例通常更倾向于肝细胞型。此外，疾病的发生可能在停药后几天才出现。许多（但不是所有）病例具有明显的过敏表现，如发热和皮疹，肝损伤可能发生在全身性超敏反应的背景下。自身抗体通常不存在。据报道，大多数氟喹诺酮类药物引起的肝损伤是轻微和自限性的，从发病到恢复需要4到8周。然而，出现黄疸的病例的死亡率超过10%。此外，血清酶呈胆汁淤积型的病例可能病程延长，并且在罕见的情况下，可能会进展为慢性消失胆管综合征，导致肝衰竭。尽管如此，达氟沙星是一种相对较新的抗生素，尚未与急性肝炎或黄疸的病例明确关联。 可能性评分：E*（尚未证实但怀疑是明显临床肝损伤的原因）。

Delafloxacin, like other fluoroquinolones, is associated with a low rate (3% to 4%) of serum enzyme elevations during therapy. These abnormalities are generally mild, asymptomatic and transient, resolving even with continuation of therapy. ALT elevations above 5 times the upper limit of normal occur in 1% or less of subjects. Although delafloxacin may not have been clearly linked to cases of clinically apparent liver injury, the other fluoroquinolones, such as ciprofloxacin, levofloxacin and moxifloxacin, rank among the 25 most common causes of drug induced liver injury in many case series. Estimates of the frequency of liver injury from fluoroquinolones have been 1:15,000 to 1:25,000 exposed persons. Delafloxacin has been in clinical use for a short time only, but is likely to have a similar frequency and pattern of liver injury as the other fluoroquinolones. The typical presentation of fluoroquinolone associated liver injury is with a short latency (1 day to 3 weeks) and abrupt onset with nausea, fatigue, abdominal pain and jaundice. The pattern of serum enzyme elevations can be either hepatocellular or cholestatic, cases with the shorter times to onset usually being more hepatocellular. In addition, the onset of illness may occur a few days after the medication is stopped. Many (but not all) cases have prominent allergic manifestations with fever and rash, and the liver injury may occur in the context of a generalized hypersensitivity reaction. Autoantibodies are usually not present. Most reported cases of liver injury from fluoroquinolones have been mild and self-limited, with recovery in 4 to 8 weeks from onset. However, the fatality rate of cases with jaundice has been greater than 10%. In addition, cases with a cholestatic pattern of serum enzymes may run a prolonged course and, in rare instances, have progressed to chronic vanishing bile duct syndrome leading to liver failure. Nevertheless, delafloxacin is a relatively recently introduced antibiotic and has yet to be convincingly linked to instances of acute hepatitis or jaundice. Likelihood score: E* (unproven but suspected cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于在哺乳期间使用德拉氟沙星的信息。氟喹诺酮类药物传统上不用于婴儿，因为担心对婴儿发育中的关节产生不良影响。然而，最近的研究表明风险很小。牛奶中的钙可能防止氟喹诺酮类药物在乳汁中的吸收，但现有数据不足以证实或反驳这一说法。在哺乳期母亲中使用德拉氟沙星是可以接受的。但是，最好使用有安全信息的替代药物。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of delafloxacin during breastfeeding. Fluoroquinolones have traditionally not been used in infants because of concern about adverse effects on the infants' developing joints. However, recent studies indicate little risk. The calcium in milk might prevent absorption of fluoroquinolones in milk, but insufficient data exist to prove or disprove this assertion. Use of delafloxacin is acceptable in nursing mothers. However, it is preferable to use an alternate drug for which safety information is available. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

德拉氟沙星与人类血浆蛋白的结合率为84%，主要与血清白蛋白结合。

Delafloxacin is 84% bound to human plasma proteins. It primarily binds to serum albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药的德拉氟沙星达到峰血浆浓度的时间中位数为单次给药后0.75小时（0.5-4.0小时范围），稳态给药为1.00小时（0.5-6.0小时范围）。静脉给药的德拉氟沙星达到峰血浆浓度的时间中位数为单次给药后1.00小时（1.0-1.2小时范围），稳态给药为1.0小时（1.0-1.0小时范围）。德拉氟沙星口服给药的绝对生物利用度为58.8%。

The median time to peak plasma concentration for orally administered Delafloxacin is 0.75 (0.5-4.0) hours after a single dose and 1.00 (0.5-6.0) hours for steady state dosing. The median time to peak plasma concentration for intravenously administered Delafloxacin is 1.00 (1.0-1.2) hours for a single dose and 1.0 (1.0-1.0) hour for steady state dosing. The absolute bioavailability for orally administed Delafloxacin is 58.8%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

单次静脉给药后，65%的德拉氟沙星以原形或作为葡萄糖醛酸代谢物在尿液中排出，其中28%以原形在粪便中排出。单次口服给药后，50%的德拉氟沙星以原形或作为葡萄糖醛酸代谢物在尿液中排出，其中48%以原形在粪便中排出。

After a single intravenous dose, 65% of Delafloxacin was excreted in the urine either unchanged or as glucuronide metabolites with 28% excreted unchanged in the feces. After a single oral dose, 50% of Delafloxacin was excreted in the urine either unchanged or as glucuronide metabolites with 48% excreted unchanged in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

德拉氟沙星的稳态分布容积为30-48升。

The steady sate volume of distrubution of Delafloxacin is 30-48 liters.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

Delafloxacin的平均总清除率为每小时16.3升。肾清除率占总清除率的35-45%。

The mean total clearance of Delafloxacin is 16.3 liters per hour. Renal clearance accounts for 35-45% of total clearance.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

用途

1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸是一种有效的抗肺炎链球菌和多种病原体的试剂，同时也是广谱阴离子氟喹诺酮。此外，它还是德拉沙星（Delafloxacin）的一种杂质，可用于实验室研发过程及化工医药合成过程中。德拉沙星是一种广谱氟喹诺酮类抗生素，对耐药性的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和肺炎克雷伯菌都有效。

应用

1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸作为有机合成中间体和医药中间体，适用于实验室研发合成过程及化工生物研究中。

生物活性

Delafloxacin (ABT-492, RX-3341, WQ-3034) 是一种氟喹诺酮类抗生素，能够抗对多种需氧和厌氧病原体。

靶点

Antibiotic

体内研究

Delafloxacin（每日总剂量范围从0.156到640 mg/kg/24小时，皮下注射）在金黄色葡萄球菌中表现出极高的有效性。即使是在最低剂量的研究中，所有四种菌株的菌体负担减少了1.5到2.2 log₁₀ CFU，并且对两种菌株（MW2和R2527）观察到了最低剂量下的净杀菌作用。在最大剂量研究中，从初始载荷来看，在所有金黄色葡萄球菌菌株中的杀伤值大于4 log₁₀。

Delafloxacin (每24小时皮下注射2.5、10、40和160 mg/kg) 具有适度的终末消除半衰期（t₁/₂ = 0.68 h, 0.79 h, 0.69 h 和 1.0 h 分别对应2.5 mg/kg、10 mg/kg、40 mg/kg和160 mg/kg）。

动物模型：中性粒细胞缺乏小鼠

• 金黄色葡萄球菌 菌株ATCC 33591、MW2、R2527的最低抑菌浓度（MIC）分别为0.008 mg/L、0.004 mg/L和0.004 mg/L。
• 肺炎链球菌 菌株ATCC 10813、ATCC 49619、145和1329的MIC分别为0.03 mg/L、0.125 mg/L、0.016 mg/L和0.016 mg/L。
• 肺炎克雷伯菌 菌株ATCC 43816、4105、4110和81-1260A的MIC分别为0.06 mg/L、1 mg/L、0.5 mg/L和0.06 mg/L。

动物模型：中性粒细胞缺乏小鼠

• 剂量：2.5 mg/kg、10 mg/kg、40 mg/kg 和 160 mg/kg，0.2 mL。
• 给药方式：皮下注射；每24小时一次。
• 结果：最大药物浓度（Cmax）范围为2至71 mg/L。AUC₀-∞值范围从2.8到152 mg•h/L，在2.5至160 mg剂量范围内呈线性关系。消除半衰期（t₁/₂）范围从0.7小时至1小时。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  德拉沙星 在 双氧水 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 15.0h， 以4.1 g的产率得到1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-3-hydroxy-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4(1H)-quinolinone
  参考文献：
  名称：

  一种德拉沙星的杂质化合物及其制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种和/或多种德拉沙星的杂质化合物或其盐，以及他们的制备方法，以及该杂质化合物在德拉沙星的质量控制中的用途。

  公开号：

  CN106619636B
• 作为产物：
  描述：

  1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 以94%的产率得到德拉沙星
  参考文献：
  名称：

  德拉沙星及其中间体的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种抗菌药物德拉沙星及其中间体的制备方法，所述方法，步骤如下：(1)以3‑氯‑2,4,5‑氟苯甲酸(化合物1)为原料与氯化亚砜反应得到化合物2；(2)化合物2与N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯缩合得到化合物3；(3)化合物3与3，5‑二氟‑2，6‑二氨基吡啶进行取代得到化合物4；(4)化合物4经过缚酸剂环合得到化合物5；(5)化合物5与3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐反应生成化合物6；(6)化合物6经过水解得到化合物7；(7)化合物7与葡甲胺成盐得到德拉沙星。

  公开号：

  CN108084161A

文献信息

• Pyridonecarboxylic acid derivatives or their salts and antibacterial
  申请人：Wakunaga Pharmaceuticals Co., Ltd.

  公开号：US05998436A1

  公开（公告）日：1999-12-07

  A pyridonecarboxylic acid derivative represented by the following general formula (1): ##STR1## [wherein R.sup.1 represents hydrogen atom or a carboxyl protective group; R.sup.2 represents hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a substituted or unsubstituted amino group; R.sup.3 represents hydrogen atom or a halogen atom; R.sup.4 represents hydrogen atom or a halogen atom; R.sup.5 represents a halogen atom or an optionally substituted saturated cyclic amino group; R.sup.6 represents hydrogen atom, a halogen atom, nitro group, or an optionally protected amino group; X, Y and Z may be the same or different and respectively represent nitrogen atom, --CH.dbd. or --CR.sup.7 .dbd. (wherein R.sup.7 represents a lower alkyl group, a halogen atom, or cyano group) (with the proviso that at least one of X, Y and Z represent the nitrogen atom), and W represents nitrogen atom or --CR.sup.8 .dbd. (wherein R.sup.8 represents hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group)] or its salt, as well as an antibacterial agent containing such compound are provided.

  一种吡啶酮羧酸衍生物，由以下通式（1）表示： ##STR1## [其中R1表示氢原子或羧基保护基团；R2表示羟基、低级烷氧基或取代或未取代的氨基；R3表示氢原子或卤素原子；R4表示氢原子或卤素原子；R5表示卤素原子或可选择性取代的饱和环状氨基；R6表示氢原子、卤素原子、硝基或可选择性保护的氨基；X、Y和Z可以相同或不同，分别表示氮原子、--CH＝或--CR7＝（其中R7表示低级烷基、卤素原子或氰基）（条件是X、Y和Z中至少有一个表示氮原子），W表示氮原子或--CR8＝（其中R8表示氢原子、卤素原子或低级烷基）]或其盐，以及含有此类化合物的抗菌剂。
• 一种德拉沙星及其葡甲胺盐的精制方法
  申请人：安徽普利药业有限公司

  公开号：CN113527262B

  公开（公告）日：2022-07-15

  本发明提供了一种德拉沙星及其葡甲胺的制备工艺，特别是德拉沙星葡甲胺的精制工艺，将中间产物DLSX07室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯，冰浴条件下使用Branson数字超声发生器以20％振幅超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理，直至溶液浑浊，滴加浓硫酸与NCS，室温条件下搅拌反应，加入4%的KOH溶液，加热回流40‑50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，LC‑MS/MS检测粉末为德拉沙星，加入蒸馏水，与葡甲胺混合得到德拉沙星葡甲胺盐；本发明通过优化制备过程，减少了有机溶剂的使用，缩短了反应时间，另外冰浴和增加界面载体材料有助于收率的提高。
• 一种德拉沙星及其中间体的制备
  申请人：北京沃邦医药科技有限公司

  公开号：CN108033948A

  公开（公告）日：2018-05-15

  一种德拉沙星及其中间体的制备，所述德拉沙星的制备方法，包括将中间体化合物，化合物A‑3和化合物W‑4的纯度限定在＞99.0％，化合物A‑3和化合物W‑4的杂质化合物，化合物1与化合物2的含量限定在小于0.1％，以化合物A‑3和化合物W‑4为起始原料，按照现有技术合成得到德拉沙星。
• Chlorination at the 8-Position of a Functionalized Quinolone and the Synthesis of Quinolone Antibiotic ABT-492
  作者：David M. Barnes、Alan C. Christesen、Kenneth M. Engstrom、Anthony R. Haight、Margaret C. Hsu、Elaine C. Lee、Matthew J. Peterson、Daniel J. Plata、Prasad S. Raje、Eric J. Stoner、Jason S. Tedrow、Seble Wagaw

  DOI：10.1021/op0600557

  日期：2006.7.1

  The total synthesis of quinolone antibiotic ABT-492 has been achieved in 67% yield over nine steps from 2,4,5-trifluorobenzoic acid. The highlights of this synthesis include a novel chemoselective chlorination at the 8-position of a highly elaborated quinolone core. In addition, a Lewis acid promoted cyclization reaction to form the quinolone heterocycle was developed which was incorporated into a

  由2,4,5-三氟苯甲酸经9个步骤完成了喹诺酮类抗生素ABT-492的总合成，收率达67％。该合成的亮点包括在高度精制的喹诺酮核心的8位上进行的新型化学选择性氯化。另外，开发了路易斯酸促进的环化反应以形成喹诺酮杂环，将其并入到一锅，三步环化/偶联/保护序列中，以93％的收率进行。
• 德拉沙星葡甲胺晶型I及其制备方法
  申请人：扬子江药业集团有限公司

  公开号：CN105017223B

  公开（公告）日：2017-08-01

  本发明公开了一种德拉沙星葡甲胺晶型I，其以2θ表示的粉末X‑射线衍射图在5.9±0.2、7.4±0.2、7.9±0.2、9.4±0.2、11.8±0.2、13.1±0.2、14.0±0.2、14.2±0.2、14.6±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、16.2±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.9±0.2、25.5±0.2、26.1±0.2、26.6±0.2、29.8±0.2、和30.5±0.2处有衍射峰。此外，还公开了该晶型的制备方法。本发明的晶型I稳定性好，且其制备方法重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产。