德拉沙星中间体1 | 442526-91-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 德拉沙星中间体1
• 英文名称: 1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-6-fluoro-7-(3-isobutyryloxyazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester
• 英文别名: ethyl 1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-6-fluoro-7-(3-(isobutyryloxy)azetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate；ethyl 1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-6-fluoro-7-[3-(2-methylpropanoyloxy)azetidin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate
• CAS: 442526-91-2
• 化学式: C₂₄H₂₃F₃N₄O₅
• 分子量: 504.466
• InChiKey: VMXLACIKUJJQTC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  201-209 °C(Solv: water (7732-18-5))
• 沸点：
  652.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  12

制备方法与用途

氟喹诺酮类抗生素

氟喹诺酮类抗生素起源于1980年Kyorin公司对诺氟沙星（norfloxacin）的发现。近五年内，美国FDA批准了德拉沙星（delafloxacin）和非那沙星（finafloxacin）两种新的氟喹诺酮类抗生素。

德拉沙星由Wakunaga制药公司研发，并授权Melinta制药公司开发新一代广谱氟喹诺酮类抗生素。2017年，美国FDA批准德拉沙星（商品名Baxdela）上市，用于治疗由易感细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。

与左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星等正负电荷中心分离的喹诺酮不同，德拉沙星C7位上的胺碱性不够强，因此整个分子具有弱酸性（pKa 5.4）。

在异噬溶酶体中（pH 5~5.5），德拉沙星主要以中性分子形式存在，这有助于其通过细胞膜渗透入细菌内。因此，在酸性环境下，德拉沙星的最低抑菌浓度比其他喹诺酮类化合物低2至32倍。例如，对金黄色葡萄球菌（pH 5.5），德拉沙星的最低抑菌浓度是0.00003 μg/mL，而在pH 7.4时，这一数值提高了5到7倍。

与现有的其他氟喹诺酮类抗菌药物相比，德拉沙星具有更出色的抗革兰阳性菌活性。目前市场上最好的抗革兰阳性菌的氟喹诺酮类抗生素是莫西沙星，而德拉沙星对多数革兰阳性菌的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC）为莫西沙星的一半到四分之一。对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA），其MIC90分别为0.008 μg/mL；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的MIC90则为0.5 μg/mL。

临床三期实验显示，德拉沙星的疗效与万古霉素和氨曲南联合使用的效果相当。此外，德拉沙星还对革兰阴性菌和厌氧菌有抑制活性，如大肠埃希菌、难辨梭状芽孢杆菌等。

研究表明，德拉沙星可能作为多种严重感染（包括复杂皮肤感染、医院获得性肺炎、心内膜炎及其他重症感染性疾病）的替代治疗药物。德拉沙星的药用形式为德拉沙星葡甲胺盐，可静脉给药或口服使用；其常见的不良反应包括恶心、腹泻、头痛、转氨酶升高和呕吐等。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  德拉沙星中间体1 在 N-氯代丁二酰亚胺 、 硫酸 、 异丙醇 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙酸甲酯 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 德拉沙星
  参考文献：
  名称：

  一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法

  摘要：

  本发明涉及属于德拉沙星中间体式1化合物的精制方法，包括式1化合物溶于良溶剂中，再与不良溶剂混合，加热搅拌、冷却析晶，分离出结晶。将精制得到的式1化合物水解得到高纯度德拉沙星，与葡甲胺反应成德拉沙星葡甲胺盐，后者的纯度>99.5%。本发明的方法可以有效去除杂质，同时引入溶剂和试剂少，收率高，工艺过程操作简单，有效降低了制备成本。

  公开号：

  CN106256824B
• 作为产物：
  描述：

  2,4,5-三氟苯甲酰氯 在 N-甲基吡咯烷酮 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 、 lithium chloride 、 magnesium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 21.17h， 生成 德拉沙星中间体1
  参考文献：
  名称：

  功能化喹诺酮8位氯化和喹诺酮抗生素ABT-492的合成

  摘要：

  由2,4,5-三氟苯甲酸经9个步骤完成了喹诺酮类抗生素ABT-492的总合成，收率达67％。该合成的亮点包括在高度精制的喹诺酮核心的8位上进行的新型化学选择性氯化。另外，开发了路易斯酸促进的环化反应以形成喹诺酮杂环，将其并入到一锅，三步环化/偶联/保护序列中，以93％的收率进行。

  DOI：

  10.1021/op0600557

文献信息

• 一种改进的德拉沙星的制备方法
  申请人：鲁南制药集团股份有限公司

  公开号：CN107778293B

  公开（公告）日：2023-06-16

  本发明属于医药合成领域，具体涉及一种改进的德拉沙星的制备方法。本发明技术方案可以避免4‑氧代苯并吡喃杂质的生成，且后续的取代、环化、对接都可以在同一溶剂中进行，溶剂种类单一，无需繁琐的后处理。使5位氯代物杂质减少，产品的纯度和收率提高。水解反应条件温和，避免了氧化杂质的产生，并摸索了析晶工艺，使固体析晶均匀，解决了料液粘稠易缠反应釜搅拌和结块易堵塞底阀的问题。
• 一种德拉沙星及其葡甲胺盐的精制方法
  申请人：安徽普利药业有限公司

  公开号：CN113527262B

  公开（公告）日：2022-07-15

  本发明提供了一种德拉沙星及其葡甲胺的制备工艺，特别是德拉沙星葡甲胺的精制工艺，将中间产物DLSX07室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯，冰浴条件下使用Branson数字超声发生器以20％振幅超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理，直至溶液浑浊，滴加浓硫酸与NCS，室温条件下搅拌反应，加入4%的KOH溶液，加热回流40‑50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，LC‑MS/MS检测粉末为德拉沙星，加入蒸馏水，与葡甲胺混合得到德拉沙星葡甲胺盐；本发明通过优化制备过程，减少了有机溶剂的使用，缩短了反应时间，另外冰浴和增加界面载体材料有助于收率的提高。
• 一种德拉沙星及其中间体的制备
  申请人：北京沃邦医药科技有限公司

  公开号：CN108033948A

  公开（公告）日：2018-05-15

  一种德拉沙星及其中间体的制备，所述德拉沙星的制备方法，包括将中间体化合物，化合物A‑3和化合物W‑4的纯度限定在＞99.0％，化合物A‑3和化合物W‑4的杂质化合物，化合物1与化合物2的含量限定在小于0.1％，以化合物A‑3和化合物W‑4为起始原料，按照现有技术合成得到德拉沙星。
• Preparation of Pyridonecarboxylic Acid Antibacterials
  申请人：AbbVie, Inc.

  公开号：US20150094475A1

  公开（公告）日：2015-04-02

  A process for making 1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid, and therapeutically acceptable salts thereof, and intermediates used in the process are disclosed.

  本发明揭示了一种制备1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环戊烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸及其治疗上可接受的盐的方法，以及用于该方法的中间体。
• PROCESS FOR MAKING QUINOLONE COMPOUNDS
  申请人：Rib-X Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20140171648A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  The present invention relates to the field of synthesizing anti-infective compounds. More particularly, the invention relates to synthesizing a family of quinolone compounds useful as anti-infective agents. The invention includes a process for preparing a quinolone compound wherein less than about 0.40% of dimeric impurity of the quinolone is produced.

  本发明涉及合成抗感染化合物的领域。更具体地说，本发明涉及合成一系列喹诺酮化合物，其可用作抗感染剂。本发明包括一种制备喹诺酮化合物的方法，其中产生的喹诺酮二聚体杂质少于约0.40％。