德拉替尼 | 1234356-69-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 德拉替尼
• 英文名称: derazantinib
• 英文别名: (R)-6-(2-fluorophenyl)-N-(3-(2-((2-methoxyethyl)amino)ethyl)phenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine；ARQ 087；(6R)-6-(2-fluorophenyl)-N-[3-[2-(2-methoxyethylamino)ethyl]phenyl]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine
• CAS: 1234356-69-4
• 化学式: C₂₉H₂₉FN₄O
• 分子量: 468.574
• InChiKey: KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N

物化性质

• 沸点：
  615.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.218±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:47.67(最大浓度 mg/mL);101.73(最大浓度 mM)DMF:30.0(最大浓度 mg/mL);64.02(最大浓度 mM)DMF:PBS ( pH 7.2) (1:3):0.25(最大浓度 mg/mL);0.53(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  59.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Derazantinib（ARQ-087）是一种具有口服生物活性的FGFR抑制剂，对FGFR2、FGFR1和FGFR3的IC50分别为1.8 nM、4.5 nM和4.5 nM，对FGFR4的抑制活性较低，IC50为34 nM。此外，它还能抑制RET、DDR2、PDGFRβ、VEGFR和KIT。

Target	Value
FGFR2 (Cell-free assay)	1.8 nM
RET (Cell-free assay)	3 nM
DDR2 (Cell-free assay)	3.6 nM
PDGFRβ (Cell-free assay)	4.1 nM

体外研究

ARQ-087在细胞中通过驱动FGFR调节异常（如扩增、融合和突变）发挥抗增殖活性。通过对高表达FGFR2蛋白的细胞系进行细胞周期分析发现，ARQ 087诱导的G1期阻滞和后续凋亡的诱导呈正相关。ARQ 087浓度依赖性地抑制FGFR1和FGFR2的自身磷酸化。在过表达全长FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的Cos-1细胞中，ARQ 087抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的活性，EC50分别为< 0.123 μM、0.185 μM, 0.463 μM和>10 μM。ARQ 087通过ATP竞争性方式抑制FGFR激酶，能够抑制FGFR的失活形式和活化形式。因此，ARQ 087是通过抑制FGFR自身磷酸化、抑制其磷酸化活性激酶来延缓FGFR激活。

体内研究

在SNU-16人源移植瘤模型中，ARQ 087减弱FGFR信号，从而引起磷酸化FGFR、磷酸化FRS2-α和磷酸化ERK的减少，而总FGFR2蛋白不受影响。在FGFR2基因改变、SNU-16和NCI-H716移植瘤模型（基因发生扩增和融合）中，ARQ 087可有效地抑制肿瘤生长。ARQ 087在多种移植瘤模型中发挥效力，75 mg/kg时耐受性良好。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  德拉替尼 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 1.0h， 以87%的产率得到(R)-6-(2-fluorophenyl)-N-(3-(2-(2-methoxyethylamino)ethyl)phenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHODS FOR PREPARING SUBSTITUTED 5,6-DIHYDRO-6-PHENYLBENZO[F]ISOQUINOLIN-2-AMINE
  [FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE 5,6-DIHYDRO-6-PHÉNYLBENZO[F]ISOQUINOLÉINE-2-AMINE SUBSTITUÉE

  摘要：

  本申请涉及制备化合物A的方法：或其盐，以及化合物A的盐二盐的多晶形态。

  公开号：

  WO2017106639A1
• 作为产物：
  描述：

  benzyl N-(2-{3-[({[(tert-butoxy)carbonyl]amino}({[(tert-butoxy)carbonyl]imino})methyl)amino]phenyl}ethyl)-N-(2-methoxyethyl)carbamate 在 palladium 10% on activated carbon 、 sodium ethanolate 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 生成 德拉替尼
  参考文献：
  名称：

  一种FGFR抑制剂的制备方法

  摘要：

  本发明涉及FGFR抑制剂式(R)‑6‑(2‑氟苯基)‑N‑(3‑(2‑((2‑甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)‑5,6‑二氢苯并[h]喹唑啉‑2‑胺(I)的合成方法，属于有机合成领域，本发明具有路线安全稳定，操作方便容易纯化，收率高。

  公开号：

  CN110669015A

文献信息

• Compositions and Methods for Treating Proliferation Disorders
  申请人：Arqule, Inc.

  公开号：US20160067260A1

  公开（公告）日：2016-03-10

  The present invention relates to methods of treating cell proliferative disorders, such as cancer or Proteus syndrome, by utilizing 3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine or 3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-(3-morpholinophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine or N-(1-(3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-2-(2-aminopyridin-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)phenyl)piperidin-4-yl)-N-methylacetamide. The methods of the present invention can also relate to methods of treating cell proliferative disorders, such as cancer or Proteus syndrome, by utilizing the above compounds in combination with ((R)-6-(2-fluorophenyl)-N-(3-(2-((2-methoxyethyl)amino)ethyl)phenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine).

  本发明涉及利用3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺或3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-(3-吗啉基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺或N-(1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺等化合物治疗细胞增殖性疾病，如癌症或普罗特斯综合征的方法。本发明的方法还可以涉及利用上述化合物与((R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺)结合治疗细胞增殖性疾病，如癌症或普罗特斯综合征的方法。
• METHODS FOR PREPARING SUBSTITUTED 5,6-DIHYDRO-6-PHENYLBENZO[F]ISOQUINOLIN-2-AMINE
  申请人：ArQule, Inc.

  公开号：US20190241527A1

  公开（公告）日：2019-08-08

  The present application relates to methods of preparing Compound A: or a salt thereof, and a polymorph of Compound A dihydrochloride salt:

  本申请涉及制备化合物A或其盐的方法，以及化合物A双盐酸盐的多形。
• METHOD OF PREPARING SOLID FORMS OF SUBSTITUTED 5,6-DIHYDRO-6-PHENYLBENZO[F]ISOQUINOLIN-2-AMINE COMPOUNDS
  申请人：ArQule, Inc.

  公开号：EP4019499A1

  公开（公告）日：2022-06-29

  The present application provides solid forms of (R)-6-(2-fluorophenyl)-N-(3-(2-(2-methoxyethylamino)ethyl)phenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine dihydrochloride, and methods of preparing and using same.

  本申请提供了(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺二盐酸盐的固体形式，以及其制备和使用方法。
• Methods for preparing substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[F]isoquinolin-2-amine
  申请人：ArQule, Inc.

  公开号：US10093632B2

  公开（公告）日：2018-10-09

  The present application relates to methods of preparing Compound A: or a salt thereof, and a polymorph of Compound A dihydrochloride salt:

  本申请涉及化合物 A 的制备方法： 或其盐，以及化合物 A 二盐酸盐的多晶型：
• Solid forms of substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[F]isoquinolin-2-amine compounds
  申请人：ArQule, Inc.

  公开号：US10227311B2

  公开（公告）日：2019-03-12

  The present application provides solid forms of (R)-6-(2-fluorophenyl)-N-(3-(2-(2-methoxyethylamino)ethyl)phenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine dihydrochloride, and methods of preparing and using same.

  本申请提供了(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺二盐酸盐的固体形式，以及其制备和使用方法。