核苷类中间体 | 879551-04-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物 - 其他氨基酸衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酯类
• 中文名称: 核苷类中间体
• 中文别名: (3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮
• 英文名称: (2R)-2-fluoro-2-C-methyl-D-2-deoxyribono-γ-lactone
• 英文别名: (3R,4R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyldihydrofuran-2(3H)-one；(3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-one；2-deoxy-2-fluoro-2-C-methyl-D-ribono-γ-lactone；(2R)-2-fluoro-2-C-methyl-D-ribono-γ-lactone；(3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyldihydrofuran-2(3H)-one；(3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyltetrahydrofuran-2-one；3,5-dihydroxy-2-deoxy-2-fluoro-2-C-methyl-D-ribono-γ-lactone；2-deoxy-2-fluoro-2-C-methyl-D-ribono-γ-latone；2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-D-ribose-γ-lactone；2-deoxy-2-fluoro-2-C-methyI-D-ribono-1,4-lactone
• CAS: 879551-04-9
• 化学式: C₆H₉FO₄
• 分子量: 164.133
• InChiKey: VNCJYMKHJWVTPK-ZMIZWQJLSA-N

物化性质

• 熔点：
  142-143℃ (ethyl acetate heptane )
• 沸点：
  352.7±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.2
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2932209090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

作用

核苷类药物是一类重要的抗病毒药物。这类药物在人体中通过磷酸化后成为三磷酸核苷类药物，可以抑制病毒的DNA逆转录酶活性。此外，三磷酸核苷类药物还能通过插入病毒的DNA链中，阻碍病毒DNA链的合成，从而有效抑制病毒复制并发挥强大的抗病毒作用。

制备

反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L薄荷醇酯经过氯化或酰基化处理后，再与胞嘧啶、5-氟胞嘧啶或有机硅保护的胞嘧啶和5-氟胞嘧啶进行偶联反应。然而，氯化或酰基化过程对手性结构的保持有较高要求，并且延长了工艺流程，增加了生产成本，降低了最终产物的得率。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  核苷类中间体 在 吡啶 、 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 isopropylmagnesium chloride, lithium chloride complex 、 palladium 10% on activated carbon 、 水 、 氢气 、 四氯化锡 、 sodium hydride 、 二异丁基氢化铝 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 mineral oil 为溶剂， -78.0~70.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 102.67h， 生成 索罗布维
  参考文献：
  名称：

  通过动力学拆分控制的核苷磷酸化立体选择性合成Sofosbuvir

  摘要：

  据报道，Sofosbuvir的制备是最近的丙型肝炎（HCV）感染疗法的重要关键成分。该过程基于立体化学不稳定的异丙基-2--2-{[[氯（苯氧基）磷酰基]-氨基}丙酸异丙酯的动态动力学解析（8）。选择正确的3'-OH保护基时，可以获得很高的立体选择性。酯基和碳酸酯基保护基的立体选择性较低，但是苄基保护基使磷酸化反应以92：8的比例发生，有利于在P-stereogenic中心具有正确构型的产物。从2-脱氧-2-氟-2-甲基戊酸的γ-内酯开始，使用市售试剂，无需任何酶促或化学拆分技术，即可以八步完成合成，总产率为40％。

  DOI：

  10.1002/ejoc.201800158
• 作为产物：
  描述：

  (4S,5R)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-4-甲基-1,3 在 盐酸 、 triethylamine tris(hydrogen fluoride) 作用下， 反应 6.5h， 生成 核苷类中间体
  参考文献：
  名称：

  一种索非布韦的中间体的制备方法

  摘要：

  本发明的方法提供了一种D‑呋喃核糖内酯(结构式1)的3，5‑二‑O‑苯甲酰基‑2‑脱氧‑2‑氟代‑2‑C‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法，所述化合物是丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制剂索非布韦的重要中间体。

  公开号：

  CN106146433B

文献信息

• 一种索菲布韦中间体的制备方法
  申请人：上海泓博智源医药股份有限公司

  公开号：CN107573304A

  公开（公告）日：2018-01-12

  本发明公开了一种索菲布韦中间体(2R)‑2‑脱氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑赤式戊糖酸GAMMA‑内酯3,5‑二苯甲酸酯的制备方法，该中间体的结构对应于式I，该方法包括使用式II的化合物(S)‑4‑苯基‑2‑恶唑烷酮作为原料，经缩合、氟化、Adol加成、氧化关环、异构化、苯甲酰化共6步反应，最终得到式I的索非布韦中间体。本发明方法原料便宜易得，反应条件温和，路线短，收率较高，三废少，污染小，更适合工业化生产。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF LACTONE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE LACTONE ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：PHARMARESOURCES SHANGHAI CO LTD

  公开号：WO2018032356A1

  公开（公告）日：2018-02-22

  A novel process for the preparation of lactone derivatives, and intermediates thereof is described. The lactone derivatives are important precursors for the synthesis of anti-hepatitis C virus agents, including sofosbuvir.

  描述了一种用于制备内酯衍生物及其中间体的新型工艺。这些内酯衍生物是合成抗丙型肝炎病毒药物的重要前体，包括索非布韦。
• SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
  申请人：ALIOS BIOPHARMA, INC.

  公开号：US20140179627A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  Disclosed herein are nucleotide analogs, methods of synthesizing nucleotide analogs and methods of treating diseases and/or conditions such as a HCV infection with one or more nucleotide analogs.

  本文披露了核苷酸类似物，合成核苷酸类似物的方法，以及利用一个或多个核苷酸类似物治疗HCV感染等疾病和/或症状的方法。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF SOFOSBUVIR<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE SOFOSBUVIR
  申请人：MYLAN LABORATORIES LTD

  公开号：WO2017077552A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  A process for the preparation of intermediates 9, useful in the synthesis of sofosbuvir, as well as intermediates of formula [12] are disclosed herein.

  这里披露了一种用于制备在索非布韦合成中有用的中间体9的方法，以及公式[12]的中间体。
• 3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核 糖-γ-内酯的制备方法
  申请人：杭州惠诺医药科技有限公司

  公开号：CN106083773B

  公开（公告）日：2019-06-14

  本发明公开了一种3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法，包括：起始物料D‑甘露醇经过丙酮保护、高碘酸钠氧化后，与自制的叶丽德试剂发生witting反应，然后使用高锰酸钠水溶液进行选择性氧化，再经过磺酰化，及氟化钾氟化后，使用浓盐酸保护基团并关环，最后使用苯甲酰氯保护羟基，纯化后得到最终产物3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯。本发明的一种3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法，所有原料都是易得、价格低廉的，使生产成本大大降低，同时工艺操作连贯简便，三废低于文献报道的方法。