泊马度胺(Pomalidomide)是新上市的第三代免疫调节剂(Immunomodulatory Drug, IMiD),由美国Celgene公司研发。它是在第一代IMiD沙利度胺的基础上修饰合成,增强了T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应,抑制了单核细胞促炎性细胞因子的生成,并诱导肿瘤细胞凋亡,在多种恶性肿瘤及免疫性疾病治疗中备受关注。
相较于第一代、第二代IMiD药物,泊马度胺具有更强的药理作用、更低的毒性和更高的患者耐受性。其抗血管新生、抗肿瘤和抗炎效果已在多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)前期临床研究中得到广泛认可。
泊马度胺化学名为4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异二氢吲哚-1,3-二酮,是一种沙利度胺类似物。在体外细胞实验中,它能够抑制造血肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。此外,泊马度胺还能抑制来那度胺耐药多发性骨髓瘤细胞株的增殖,并与地塞米松协同作用于来那度胺敏感和耐药细胞株,诱导肿瘤细胞凋亡。
在体外研究中,泊马度胺能够抑制脂多糖(LPS)刺激的TNF-α释放,IC50值为13 nM。当作用于人类PBMC及全部血液时,其IC50分别为13 nM和25 nM。另外,泊马度胺能抑制IL-2刺激的T调节细胞,IC50约为1 μM;处理人类外周血T细胞后,提高IL-2产量,对CD4+子集的作用强于CD8+子集。相比CC-5013,泊马度胺显著促进IL-2、IL-5和IL-10的产生,并轻微增强IFN-γ分泌。泊马度胺作用于Jurkat细胞时,可增强SEE和Raji细胞诱导的AP-1转录活性,在1 μM浓度下最高增加4倍,这一效果具有剂量依赖性。使用不同浓度(2.5-40 μg/mL)泊马度胺处理Raji细胞48小时后,其增殖和DNA合成显著降低,与对照组相比下降约40%。
体内研究显示,泊马度胺作用于SCID小鼠可增强利妥昔单抗对抗B细胞淋巴瘤的抗癌效果。泊马度胺联用利妥昔单抗使实验鼠平均寿命达到74天,而CC5013/利妥昔单抗处理组为58天。去除NK细胞后,泊马度胺和利妥昔单抗协同作用完全被废除,表明NK细胞增多是泊马度胺增强利妥昔单抗抗癌效果的一个机制。
泊马度胺是一种thalidomide衍生物,其效力比thalidomide强10,000倍。以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料,通过与3-氨基-2,6-哌啶二酮的反应并经Pd/C还原得到目标化合物泊马度胺。尽管此路线步骤简短,但3-硝基邻苯二甲酸酐在运输或保存过程中易水解变质,影响产品质量;同时该过程为间歇式反应体系,生产连续化程度低,氢气作为高危燃气也增加了安全生产的风险。
中文名称 | 英文名称 | CAS号 | 化学式 | 分子量 |
---|---|---|---|---|
—— | 4-(benzylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione | —— | C20H17N3O4 | 363.373 |
—— | N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide | 444289-17-2 | C15H13N3O5 | 315.285 |
1,3-二氧-2-( 2,6-二氧哌啶-3-基) -5-硝基异二氢吲哚 | 4-nitrothalidomide | 19171-18-7 | C13H9N3O6 | 303.231 |
泊马度胺杂质3 | 2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-carbamoylbutanoic acid | 2635-64-5 | C13H13N3O5 | 291.263 |
—— | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-iodoisoindoline-1,3-dione | 959150-64-2 | C13H9IN2O4 | 384.13 |
2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-异吲哚-1,3-二酮 | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluoroisoindoline-1,3-dione | 835616-60-9 | C13H9FN2O4 | 276.224 |
—— | 3-amino-2-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)carbamoyl)benzoic acid | —— | C13H13N3O5 | 291.263 |
—— | 1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propane-1,3-dicarboxylic acid | 18636-08-3 | C13H10N2O8 | 322.231 |
—— | N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2-nitrobenzamide | 39133-20-5 | C12H11N3O5 | 277.236 |
—— | ethyl 4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxylate | 340020-02-2 | C11H10N2O4 | 234.211 |
中文名称 | 英文名称 | CAS号 | 化学式 | 分子量 |
---|---|---|---|---|
N-甲基化的POMALIDOMIDE | 4-amino-2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione | 1352827-50-9 | C14H13N3O4 | 287.275 |
—— | 4-hydroxyamino-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) isoindole-1,3-dione | —— | C13H11N3O5 | 289.247 |
—— | 3-(7-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione | 191732-75-9 | C13H13N3O3 | 259.265 |
—— | 4-azido-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindole-1,3-dione | —— | C13H9N5O4 | 299.246 |
—— | 4-(benzylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione | —— | C20H17N3O4 | 363.373 |
—— | 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-4-heptylamino-isoindole-1,3-dione | 444288-11-3 | C20H25N3O4 | 371.436 |
—— | (2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)glycine | 927670-97-1 | C15H13N3O6 | 331.285 |
—— | N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide | 444289-17-2 | C15H13N3O5 | 315.285 |
—— | 2-amino-N-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide | 444289-11-6 | C15H14N4O5 | 330.3 |
—— | N-(2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)propanamide | 444287-80-3 | C16H15N3O5 | 329.312 |