泊马度胺 | 19171-19-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞凋亡(Apoptosis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 中文名称: 泊马度胺
• 中文别名: TNF-alpha抑制剂；3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺；3-氨基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺；泊利度胺
• 英文名称: pomalidomide
• 英文别名: 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione；4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；CC-4047；4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-isoindole-1,3-dione；1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline；4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione；4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindolin-1,3-dione；3-amino-N-(2,6-dioxo-3-piperidinyl) phthalimide；Pomalyst；Pom；3 (4 amino 1,3 dioxo 1,3 dihydro 2h isoindol 2 yl) 2,6 piperidinedione；4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione；4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
• CAS: 19171-19-8
• 化学式: C₁₃H₁₁N₃O₄
• 分子量: 273.248
• InChiKey: UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  318.5 - 320.5°
• 沸点：
  582.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.570±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥14mg/mL
• 颜色/状态：
  Solid yellow powder
• 蒸汽压力：
  7.54X10-16 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：

  Stable under recommended storage conditions.

• 解离常数：
  pKa1 = 1.56 (aromatic amine); pKa2 = 11.59 (secondary amide) (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

Promalidomide 通过 CYP1A2 和 CYP3A4 在肝脏中代谢。代谢产物的活性比原化合物低 26 倍。在体外实验中观察到 CYP2C19 和 CYP2D6 的微小贡献。

Promalidomide is hepatically metabolized by CYP1A2 and CYP3A4. The metabolites are 26-fold less active than the parent compound. Minor contributions from CYP2C19 and CYP2D6 have been observed in vitro.

来源:DrugBank

代谢

在兔子和人类的肝细胞中，以及在活体大鼠、猴子和人类中，泊马度胺主要通过酞酰亚胺环的羟基化（M14、M16和M17）进行代谢，随后是葡萄糖醛酸化（M12和M13），戊二酰亚胺环的水解（M10和M11），以及酞酰亚胺环的水解（M2）。与大鼠和猴子相比，人类中没有观察到独特或不成比例的代谢物。

In hepatocytes from rabbit and human, and in vivo in rat, monkey and human, pomalidomide was metabolized primarily via hydroxylation of the phthalimide ring (M14, M16 and M17) followed by glucuronidation (M12 and M13), hydrolysis of the glutarimide ring (M10 and M11), and hydrolysis of the phthalimide ring (M2). There were no unique or disproportionate metabolites observed in humans, compared to rats and monkeys.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

pomalidomide 主要在肝脏通过 CYP1A2 和 CYP3A4 进行代谢。在体外实验中，CYP1A2 和 CYP3A4 被确认为参与 pomalidomide 经 CYP 介导的羟基化反应的主要酶，此外，CYP2C19 和 CYP2D6 也有少量贡献。

Pomalidomide is primarily metabolized in the liver by CYP1A2 and CYP3A4. In vitro, CYP1A2 and CYP3A4 were identified as the primary enzymes involved in the CYP-mediated hydroxylation of pomalidomide, with additional minor contributions from CYP2C19 and CYP2D6.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

识别和使用：泊马利度胺是一种固体黄色粉末。泊马利度胺是沙利度胺类似物，是一种具有抗肿瘤和抗血管生成活性的免疫调节剂。它用于至少接受过包括来那度胺和硼替佐米在内的两种先前疗法的多发性骨髓瘤患者，并在完成最后一种疗法或在完成最后一种疗法后60天内显示出疾病进展。人类暴露和毒性：泊马利度胺可能引起胎儿毒性；它是已知的人类致畸物沙利度胺的结构类似物。因此，泊马利度胺在怀孕期间是禁忌的。在接受泊马利度胺作为多发性骨髓瘤以外用途的研究治疗的病人中报告了急性髓细胞性白血病（AML）。在接受泊马利度胺治疗的病人中还报告了严重的静脉血栓栓塞事件。泊马利度胺未能在人类外周血淋巴细胞中诱导染色体畸变。动物研究：在大鼠中，泊马利度胺以50、250和1000 mg/kg/天的剂量连续给药6个月，耐受性良好。然而，在报道的研究中，猴子对泊马利度胺表现出更大的敏感性。在猴子中观察到的的主要毒性反应与造血/淋巴网状系统有关。在猴子为期9个月的研究中，以0.05、0.1和1 mg/kg/天的剂量给药，在1 mg/kg/天的剂量下观察到6只动物的发病率和早期安乐死，这些影响归因于高剂量泊马利度胺的免疫抑制作用（葡萄球菌感染、外周血淋巴细胞减少、大肠慢性炎症、淋巴组织淋巴细胞减少和骨髓淋巴细胞减少）。这些免疫抑制作用导致4只猴子因健康状况不佳（水样便、食欲不振、食物摄入减少和体重减轻）而早期安乐死；这些动物的病理学评估显示大肠慢性炎症和小肠绒毛萎缩。4只猴子观察到葡萄球菌感染；其中3只动物对抗生素治疗有反应，1只未经治疗死亡。此外，1只猴子因急性髓细胞性白血病的发现而安乐死；这只动物的临床观察、临床病理学和/或骨髓改变与免疫抑制一致。在1 mg/kg/天的剂量下还观察到最小或轻度胆管增生，伴有ALP和GGT的升高。对恢复期动物的评估表明，除1 mg/kg/天组中1只动物观察到的肝内胆管增生外，所有治疗相关发现均在停药8周后逆转。在兔子的主要器官形成期间给予泊马利度胺时，泊马利度胺具有致畸性。剂量从10到250 mg/kg时产生了胚胎-胎儿发育畸形和变异。在所有剂量水平上都观察到心脏畸形和骨骼畸形增加。在100和250 mg/kg/天时，着床后损失略有增加，胎儿体重略有下降。在100和/或250 mg/kg/天时，胎儿畸形还包括肢体异常和相关的骨骼畸形、大脑侧脑室中度扩张、右锁骨下动脉异常位置、肺中间叶缺失、低位肾、肝形态改变、骨盆未完全或未骨化、超数胸肋的平均数增加和骨化跗骨的平均数减少。泊马利度胺在大鼠中也具有致畸性。在所有剂量水平（25、250和1000 mg/kg/天）上观察到了诸如膀胱缺失、甲状腺缺失以及腰椎和胸椎元素（中央和/或神经弓）融合和错位的畸形，有时伴有不连续和形状异常的肋骨。在一项大鼠的生育和早期胚胎发育研究中，将泊马利度胺以25、250和1000 mg/kg/天的剂量给予雄性和雌性大鼠，在与相同剂量水平的动物交配前、期间和之后。在妊娠第13天对子宫进行检查，发现所有剂量水平下的平均活胚胎数减少和着床后损失增加。泊马利度胺在细菌和哺乳动物突变 AMes 测试中不具有诱变性，在给予大鼠高达2000 mg/kg/天的剂量时，未能在骨髓中的嗜多色红细胞中诱导微核形成。

IDENTIFICATION AND USE: Pomalidomide is a solid yellow powder. Pomalidomide, a thalidomide analog, is an immunomodulatory agent with antineoplastic and antiangiogenic activity. It is used in patients with multiple myeloma who have received at least two prior therapies including lenalidomide and bortezomib and have demonstrated disease progression on or within 60 days of completion of the last therapy. HUMAN EXPOSURE AND TOXICITY: Pomalidomide may cause fetal toxicity; it is a structural analog of thalidomide, a known human teratogen. Therefore, pomalidomide is contraindicated during pregnancy. Acute myelogenous leukemia (AML) has been reported in patients receiving pomalidomide as investigational therapy for uses other than multiple myeloma. Serious venous thromboembolic events have also been reported in patients receiving pomalidomide. Pomalidomide did not induce chromosomal aberrations in human peripheral blood lymphocytes. ANIMAL STUDIES: Chronic administration of pomalidomide was well tolerated in rats at doses of 50, 250 and 1000 mg/kg/day for 6 months. However, monkeys exhibited greater sensitivity to pomalidomide in the studies reported. The primary toxicities observed in monkeys were associated with the hematopoietic/lymphoreticular systems. In the 9-month study in monkeys with doses of 0.05, 0.1, and 1 mg/kg/day, morbidity and early euthanasia of 6 animals were observed at the dose of 1 mg/kg/day and were attributed to immunosuppressive effects (staphylococcal infection, decreased peripheral blood lymphocytes, chronic inflammation of the large intestine, lymphoid depletion of lymphoid tissues, and lymphoid hypocellularity of bone marrow) at high exposures of pomalidomide. These immunosuppressive effects resulted in early euthanasia of 4 monkeys due to poor health condition (watery stool, inappetence, reduced food intake, and weight loss); histopathological evaluation of these animals showed chronic inflammation of the large intestine and villous atrophy of the small intestine. Staphylococcal infection was observed in 4 monkeys; 3 of these animals responded to antibiotic treatment and 1 died without treatment. In addition, findings consistent with acute myelogenous leukemia led to euthanasia of 1 monkey; clinical observations and clinical pathology and/or bone marrow alterations observed in this animal were consistent with immunosuppression. Minimal or mild bile duct proliferation with associated increases in ALP and GGT were also observed at 1 mg/kg/day. Evaluation of recovery animals indicated that all treatment-related findings were reversible after 8 weeks of dosing cessation, except for proliferation of intrahepatic bile ducts observed in 1 animal in the 1 mg/kg/day group. Pomalidomide was teratogenic in rabbits when administered during the period of major organogenesis. Doses ranging from 10 to 250 mg/kg produced embryo-fetal developmental malformations and variations. Increased cardiac anomalies and skeletal malformations were seen at all dose levels. At 100 and 250 mg/kg/day, there were slight increases in post-implantation loss and slight decreases in fetal body weights. At 100 and/or 250 mg/kg/day, fetal malformations also included limb anomalies and associated skeletal deformities, moderate dilation of the lateral ventricle in the brain, abnormal placement of the right subclavian artery, absent intermediate lobe in the lungs, low-set kidney, altered liver morphology, incompletely or not ossified pelvis, an increased average for supernumerary thoracic ribs and a reduced average for ossified tarsals. Pomalidomide was also teratogenic in rats. Malformations such as the absence of urinary bladder, absence of thyroid gland, and fusion and misalignment of lumbar and thoracic vertebral elements (central and/or neural arches) sometimes associated with discontinuous and misshapen ribs were observed at all dosage levels (25, 250, and 1000 mg/kg/day). In a fertility and early embryonic development study in rats, pomalidomide was administered to male and female rats at doses of 25, 250, and 1000 mg/kg/day before, during, and after mating with animals at the same dose level. Uterine examination on Gestation Day 13 showed a decrease in mean number of viable embryos and an increase in postimplantation loss at all dose levels. Pomalidomide was not mutagenic in bacterial and mammalian mutation Ames assays, and did not induce micronuclei formation in polychromatic erythrocytes in bone marrow of rats administered doses up to 2000 mg/kg/day.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

血清酶水平升高发生在1%到2%服用泊马度胺的患者中，并且随着剂量增加而更常见。酶异常通常是轻微的和自限性的，很少需要停药。此外，泊马度胺在罕见情况下会导致临床上明显的急性肝损伤，这种损伤可能很严重，并且有报道称会导致急性肝衰竭死亡。然而，这些案例中只有少数被发表，而且典型的泊马度胺引起的肝损伤的临床特征、过程和结果尚未被定义。沙利度胺和来那度胺也被牵涉到临床上明显的急性肝损伤案例中，而且由泊马度胺引起的损伤的表现和过程可能与这两种药物相似。沙利度胺相关肝损伤的潜伏期通常在开始使用抗癌药物后1到6周内。临床表现差异很大，可能是肝细胞损伤或胆汁淤积。沙利度胺和来那度胺已经描述了急性肝衰竭的案例，以及快速显著胆汁淤积和肝衰竭的胆管消失综合征。免疫过敏特征可能显著，史蒂文斯-约翰逊综合征和毒性表皮坏死溶解症（伴有或不伴有肝损伤）也与沙利度胺及其衍生物治疗有关。在大多数情况下，停药后损伤迅速缓解。在使用沙利度胺及其衍生物时，建议每月监测肝功能测试，早期停药可能在防止严重和致命结果中发挥重要作用。 泊马度胺和沙利度胺衍生物还被牵涉到在自体或异体造血干细胞移植（HSCT）后以及肝、肾和心脏移植后增加移植物抗宿主病的风险。来那度胺、泊马度胺和沙利度胺之间似乎存在对此并发症的交叉反应。治疗通常需要停止使用抗癌药物，并使用高剂量的皮质类固醇和他克莫司或西罗莫司进行治疗。此外，肝移植物抗宿主病偶尔会表现为急性肝炎，类似于肝细胞药物诱导的肝损伤。 在接受沙利度胺、来那度胺和泊马度胺治疗的患者中已经报告了乙型肝炎的再激活，但通常只发生在HSCT之后，这些药物在引起再激活中的作用并不总是清楚。实际上，在对大量多发性骨髓瘤患者的研究中，乙型肝炎再激活的主要风险因素被发现是HSCT而不是正在使用的特定抗癌药物。事实上，来那度胺治疗与HSCT患者再激活风险降低有关（尽管地塞米松、沙利度胺和硼替佐米不是），这可能是因为来那度胺通常引起的免疫增强。 可能性评分：D（可能是临床上明显肝损伤的原因）。

Serum enzyme elevations occur in 1% to 2% of patients taking pomalidomide and are more frequent with higher doses. The enzyme abnormalities are usually mild and self-limited and rarely require drug discontinuation. In addition pomalidomide has been implicated in rare instances of clinically apparent, acute liver injury which can be severe and has been reported to lead to deaths from acute liver failure. However, few of these cases have been published and the clinical features, course and outcome of the typical case of liver injury from pomalidomide have not been defined. Both thalidomide and lenalidomide have been implicated in cases of clinically apparent acute liver injury and the presentation and course of injury is likely to be similar to that caused by pomalidomide. The latency to onset of cases of thalidomide associated liver injury is usually within 1 to 6 weeks of starting the antineoplastic agent. The clinical features vary greatly and can be hepatocellular or cholestatic. Cases of acute liver failure as well as vanishing bile duct syndrome with rapid marked cholestasis and hepatic failure have been described with thalidomide and lenalidomide. Immunoallergic features may be prominent and instances of Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with and without liver injury have also been linked to therapy with thalidomide and its derivatives. In most cases, the injury resolves rapidly after therapy is stopped. Monitoring of liver tests at monthly intervals is recommended when using thalidomide and its derivatives, and stopping therapy early may play an important role in preventing severe and fatal outcomes. Pomalidomide and the thalidomide derivatives have also been implicated in causing an increased risk of graft-vs-host disease after autologous or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) as well as after liver, kidney and heart transplantation. There appears to be cross reactivity to this complication among lenalidomide, pomalidomide and thalidomide. Therapy usually requires discontinuation of the antineoplastic agent as well as treatment with high doses of corticosteroids and tacrolimus or sirolimus. Furthermore, hepatic graft-vs-host disease can occasionally present with an acute hepatitis that resembles hepatocellular drug induced liver injury. Reactivation of hepatitis B has been reported in patients receiving thalidomide, lenalidomide and pomalidomide, but generally only after HSCT and the role of these agents in causing reactivation is not always clear. Indeed, in studies of large numbers of patients treated for multiple myeloma the major risk factor for hepatitis B reactivation was found to be HSCT rather than the specific antineoplastic drugs being used. Indeed, lenalidomide therapy is associated with a reduced risk of reactivation in patients with HSCT (although dexamethasone, thalidomide and bortezomib were not), perhaps because of the immune enhancement typically caused by lenalidomide. Likelihood score: D (possible cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于哺乳期间使用泊马度胺的信息。制造商建议在泊马度胺治疗期间停止哺乳。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of pomalidomide during breastfeeding. The manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during pomalidomide therapy ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 相互作用

泊马利度胺是外排转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）的底物；这种转运蛋白的强效抑制剂或诱导剂可能会潜在地改变泊马利度胺的暴露量。应避免与P-gp的强效抑制剂或诱导剂同时使用泊马利度胺。

Pomalidomide is a substrate of the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp); potent inhibitors or inducers of this transport protein may potentially alter pomalidomide exposure. Concomitant use of pomalidomide with potent inhibitors or inducers of P-gp should be avoided.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

pomalidomide的代谢主要由细胞色素P-450（CYP）同工酶1A2和3A4介导。与CYP1A2或CYP3A的强抑制剂（例如，酮康唑）同时使用pomalidomide可能会增加暴露于pomalidomide的剂量，应避免。相反，与CYP1A2（例如，吸烟）或CYP3A（例如，利福平）的强诱导剂同时使用pomalidomide可能会降低暴露于pomalidomide的剂量，也应避免。当弱CYP3A诱导剂地塞米松（20-40毫克，每天一次）与pomalidomide（4毫克，每天一次）同时用于治疗多发性骨髓瘤患者时，pomalidomide的药代动力学没有改变。Pomalidomide在体外不抑制或诱导CYP同工酶。

Metabolism of pomalidomide is mediated primarily by cytochrome P-450 (CYP) isoenzymes 1A2 and 3A4. Concomitant use of pomalidomide with potent inhibitors of CYP1A2 or CYP3A (e.g., ketoconazole) may increase exposure to pomalidomide and should be avoided. Conversely, concomitant use of pomalidomide with potent inducers of CYP1A2 (e.g., cigarette smoking) or CYP3A (e.g., rifampin) may decrease exposure to pomalidomide and also should be avoided. When the weak CYP3A inducer dexamethasone (20-40 mg once daily) was administered concomitantly with pomalidomide (4 mg once daily) in patients with multiple myeloma, pharmacokinetics of pomalidomide were unchanged. Pomalidomide does not inhibit or induce CYP isoenzymes in vitro.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

泊马利度胺通常吸收良好。主要循环成分是母化合物。单次口服给药的Tmax为2-3小时。当给多发性骨髓瘤患者服用4毫克的泊马利度胺时，稳态药代动力学参数如下：AUC(T) = 400 ng·hr/mL；Cmax = 75 ng/mL。泊马利度胺在多次给药后会有积累。

Pomalidomide is generally well absorbed. The major circulating component is the parent compound. Tmax, single oral dose = 2 -3 hours. When 4 mg of promalidomide is given to patients with multiple myeloma, the steady-state pharmacokinetic parameters are as follows: AUC(T) = 400 ng.hr/mL; Cmax = 75 ng/mL. Promalidomide accumulates following multiple doses.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

当健康受试者单次口服给药（2毫克）时，剂量的73%通过尿液排出。剂量的15%通过粪便排出。剂量的2%和8%分别以未经改变的 pomalidomide 形式在尿液和粪便中排出。

When a single oral dose (2mg) is given to healthy subjects, 73% of the dose was eliminated in urine. 15% of the dose was eliminated in feces. 2% and 8% of the dose eliminated unchanged as pomalidomide in urine and feces, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

平均表观分布容积（Vd/F），稳态 = 62 - 138 升

Mean apparent volume of distribution (Vd/F), steady-state = 62 - 138 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

总体清除率 = 7-10 升/小时

Total body clearance = 7-10 L/hour

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

Pomalidomide 在稳态下的平均表观分布容积 (Vd/F) 在 62 到 138 升之间。Pomalidomide 在健康受试者的精液中分布，浓度大约为血浆水平的 67%，在单次每日剂量 2 毫克，连续给药 4 天后，4 小时（大约 Tmax）后的剂量。人血浆蛋白结合率从 12% 到 44%，且与浓度无关。Pomalidomide 是 P-糖蛋白 (P-gp) 的底物。

Pomalidomide has a mean apparent volume of distribution (Vd/F) between 62 and 138 L at steady state. Pomalidomide is distributed in semen of healthy subjects at a concentration of approximately 67% of plasma level at 4 hours post-dose (approximate Tmax) after 4 days of once-daily dosing at 2 mg. Human plasma protein binding ranges from 12% to 44% and is not concentration dependent. Pomalidomide is a substrate for P-glycoprotein (P-gp).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2925190090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  NR3397905
• 危险性防范说明：
  P501,P202,P201,P280,P308+P313,P405
• 危险性描述：
  H361
• 储存条件：
  2-8°C

SDS

1.1 产品标识符
: Pomalidomide
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline
3-amino-N-(2,6-dioxo-3-piperidyl)phthalamide
Actimid
4-Amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
CC-4047
IMiD 3
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
根据化学品全球统一分类与标签制度(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。
2.3 其它危害物
可能敏

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline
别名
3-amino-N-(2,6-dioxo-3-piperidyl)phthalamide
Actimid
4-Amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
CC-4047
IMiD 3
: C13H11N3O4
分子式
: 273.24 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所来选择人体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
315.5 - 317.5 °C
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 0.226
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
长期或反复接触导致个别人过敏反应 前面的数据或数据判读是根据定量结构活性关系(QSAR)确定的。
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料
上述信息视为正确，但不包含所有的信息，仅作为指引使用。本文件中的信息是基于我们目前所知，就正
确的安全提示来说适用于本品。该信息不代表对此产品性质的保证。
参见发票或包装条的反面。

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

泊马度胺（Pomalidomide）是新上市的第三代免疫调节剂（IMMunomodulatory Drug, IMiD），由美国Celgene公司研发。它是在第一代IMiD沙利度胺的基础上修饰合成，增强了T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应，抑制了单核细胞促炎性细胞因子的生成，并诱导肿瘤细胞凋亡，在多种恶性肿瘤及免疫性疾病治疗中备受关注。

相较于第一代、第二代IMiD药物，泊马度胺具有更强的药理作用、更低的毒性和更高的患者耐受性。其抗血管新生、抗肿瘤和抗炎效果已在多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）前期临床研究中得到广泛认可。

泊马度胺化学名为4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异二氢吲哚-1,3-二酮，是一种沙利度胺类似物。在体外细胞实验中，它能够抑制造血肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。此外，泊马度胺还能抑制来那度胺耐药多发性骨髓瘤细胞株的增殖，并与地塞米松协同作用于来那度胺敏感和耐药细胞株，诱导肿瘤细胞凋亡。

在体外研究中，泊马度胺能够抑制脂多糖（LPS）刺激的TNF-α释放，IC50值为13 nM。当作用于人类PBMC及全部血液时，其IC50分别为13 nM和25 nM。另外，泊马度胺能抑制IL-2刺激的T调节细胞，IC50约为1 μM；处理人类外周血T细胞后，提高IL-2产量，对CD4+子集的作用强于CD8+子集。相比CC-5013，泊马度胺显著促进IL-2、IL-5和IL-10的产生，并轻微增强IFN-γ分泌。泊马度胺作用于Jurkat细胞时，可增强SEE和Raji细胞诱导的AP-1转录活性，在1 μM浓度下最高增加4倍，这一效果具有剂量依赖性。使用不同浓度（2.5-40 μg/mL）泊马度胺处理Raji细胞48小时后，其增殖和DNA合成显著降低，与对照组相比下降约40%。

体内研究显示，泊马度胺作用于SCID小鼠可增强利妥昔单抗对抗B细胞淋巴瘤的抗癌效果。泊马度胺联用利妥昔单抗使实验鼠平均寿命达到74天，而CC5013/利妥昔单抗处理组为58天。去除NK细胞后，泊马度胺和利妥昔单抗协同作用完全被废除，表明NK细胞增多是泊马度胺增强利妥昔单抗抗癌效果的一个机制。

泊马度胺是一种thalidomide衍生物，其效力比thalidomide强10,000倍。以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，通过与3-氨基-2,6-哌啶二酮的反应并经Pd/C还原得到目标化合物泊马度胺。尽管此路线步骤简短，但3-硝基邻苯二甲酸酐在运输或保存过程中易水解变质，影响产品质量；同时该过程为间歇式反应体系，生产连续化程度低，氢气作为高危燃气也增加了安全生产的风险。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  泊马度胺 在 盐酸 、 铜 、 sodium nitrite 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.5h， 以90%的产率得到2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羟基-异吲哚-1,3-二酮
  参考文献：
  名称：

  一种3-(7-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成方法

  摘要：

  本发明涉及一种3‑(7‑羟基‑1‑氧代异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮的合成方法，其通过式(Ⅰ)化合物在盐酸、铜催化剂、亚硝酸钠的存在下，在60～80℃下反应制得式(Ⅱ)化合物，其中，所述的式(Ⅰ)化合物的结构式为：所述的式(Ⅱ)化合物的结构式为：R为CH2、C＝O、O＝S＝O、NH、N‑CH3、N‑CH2‑CH3、N‑CH2‑CH3、N‑(CH2)2‑CH3或N‑(CH2)3‑CH3。本发明具有反应条件温和、易操作，合成稳定不易开环，原料简单等优点，为泊马度胺、来那度胺类的新药合成提供便利。

  公开号：

  CN110724125A
• 作为产物：
  描述：

  N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 8.0h， 以95.6%的产率得到泊马度胺
  参考文献：
  名称：

  3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲 酰亚胺化合物的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种3‑氨基‑N‑(2，6‑二氧代‑3‑哌啶基)‑邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，3‑氨基‑N‑(2，6‑二氧代‑3‑哌啶基)‑邻苯二甲酰亚胺化合物为式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，多晶型物或立体异构体，式(Ⅰ)化合物分子结构式为：其包括：将式(Ⅱ)化合物在溶剂中，且在酸或碱存在条件下进行水解反应，式(Ⅱ)化合物分子结构式为：式(Ⅱ)化合物溶解性强，容易发生水解，不用进行金属催化剂的还原反应以及产品的进一步纯化等步骤，进而使得制备步骤简单，且产品收率和纯度都较高，适合大规模工业化生产。

  公开号：

  CN109293631B

文献信息

• 一种靶向EGFR蛋白降解的化合物及其制备方法和应用
  申请人：浙江工业大学

  公开号：CN110204532B

  公开（公告）日：2022-03-08

  本发明公开了一种具有下式所示结构靶向EGFR蛋白降解的化合物或其药学上可接受的盐，式中，R为C1～C6烷基，m为1～7的整数，n为1～6的整数。本发明还公开了上述化合物的制备方法以及包括该化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的药物组合物以及该药物化合物制成的制剂。该类化合物表现出了优异的EGFR降解作用且具有良好的抗肿瘤活性，因此，本发明还公开了所述化合物在制备预防或/和治疗癌症中的应用，在医疗领域具有巨大的应用前景。
• Discovery of a new class of PROTAC BRD4 degraders based on a dihydroquinazolinone derivative and lenalidomide/pomalidomide
  作者：Fangqing Zhang、Zhenwei Wu、Pan Chen、Jian Zhang、Tao Wang、Jinpei Zhou、Huibin Zhang

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.115228

  日期：2020.1

  target BRD4 recently. Herein, we present our design, synthesis and biological evaluation of a new class of PROTAC BRD4 degraders, which were based on a potent dihydroquinazolinone-based BRD4 inhibitor compound 6 and lenalidomide/pomalidomide as ligand for E3 ligase cereblon. Gratifyingly, several compounds showed excellent inhibitory activity against BRD4, and high anti-proliferative potency against human

  BRD4已成为抗癌治疗的诱人靶标。但是，BRD4抑制剂的治疗会导致BRD4蛋白质积聚，以及抑制剂与BRD4结合的可逆性，这可能会限制BRD4抑制剂的功效。为了解决这些问题，最近已经开发了基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的蛋白质降解策略来靶向BRD4。本文中，我们介绍了新型PROTAC BRD4降解剂的设计，合成和生物学评估，该降解剂基于有效的基于二氢喹唑啉酮的BRD4抑制剂化合物6和来那度胺/泊马来度胺作为E3连接酶脑的配体。令人欣慰的是，几种化合物对BRD4表现出优异的抑制活性，并且对人单核细胞淋巴瘤细胞系THP-1具有很高的抗增殖能力。尤其，化合物21（BRD4 BD1，IC50 = 41.8 nM）在抑制THP-1细胞系生长方面实现了亚微摩尔IC50值为0.81μM，并且是化合物6的4倍。诱导BRD4蛋白降解并抑制c-Myc。所有这些结果表明21是有效的BRD4降解物，需要进一步研究。
• [EN] BI-FUNCTIONAL COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED UBIQUITINATION OF ANDROGEN RECEPTOR<br/>[FR] COMPOSÉS BI-FONCTIONNELS ET PROCÉDÉS D'UBIQUITINATION CIBLÉE DU RÉCEPTEUR DES ANDROGÈNES
  申请人：MONTELINO THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021236695A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  The present invention relates to bi-functional compounds which function to recruit endogenous proteins to an E3 ubiquitin ligase for degradation, and methods for using same. More specifically, the present disclosure provides specific proteolysis targeting chimera (PROTAC) molecules which find utility as modulators of targeted ubiquitination of a variety of polypeptides and other proteins, in particular the androgen receptor of a slice variant of AR which lacks the LBD, labelled as AR-V7, which are then degraded and/or otherwise inhibited by the compounds as described herein.

  本发明涉及具有双重功能的化合物，其功能是招募内源蛋白质到E3泛素连接酶进行降解，并使用相同的方法。更具体地，本公开提供了特定的蛋白质降解靶向嵌合物（PROTAC）分子，这些分子作为调节各种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化的调节剂，特别是缺乏LBD的AR的一个切片变体的雄激素受体，标记为AR-V7，然后通过所述化合物进行降解和/或其他方式被抑制。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING EZH2-MEDIATED CANCER<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DU CANCER À MÉDIATION PAR L'EZH2
  申请人：ICAHN SCHOOL MED MOUNT SINAI

  公开号：WO2018081530A1

  公开（公告）日：2018-05-03

  Methods for designing bivalent compounds which selectively degrade/disrupt EZH2 and compositions and methods of using such degraders/disruptors to treat EZH2-mediated cancer are provided.

  提供的设计二价化合物的方法，这些化合物可选择性地降解/破坏EZH2，以及使用这种降解剂/破坏剂治疗EZH2介导的癌症的组合物和方法。
• A DNA‐Encoded Chemical Library Incorporating Elements of Natural Macrocycles
  作者：Cedric J. Stress、Basilius Sauter、Lukas A. Schneider、Timothy Sharpe、Dennis Gillingham

  DOI：10.1002/anie.201902513

  日期：2019.7.8

  Here we show a seven‐step chemical synthesis of a DNA‐encoded macrocycle library (DEML) on DNA. Inspired by polyketide and mixed peptide‐polyketide natural products, the library was designed to incorporate rich backbone diversity. Achieving this diversity, however, comes at the cost of the custom synthesis of bifunctional building block libraries. This study outlines the importance of careful retrosynthetic

  在这里，我们展示了在DNA上进行DNA编码的大环文库（DEML）的七步化学合成。受聚酮化合物和肽-聚酮化合物混合天然产物的启发，该文库旨在整合丰富的骨架多样性。但是，要实现这种多样性，就要以双功能构件块库的定制合成为代价。这项研究概述了在DNA编码文库中仔细进行逆向合成设计的重要性，同时揭示了需要新的DNA合成方法的领域。