阿普斯特 | 608141-41-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 中文名称: 阿普斯特
• 中文别名: 匹米斯特；(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮；阿普斯特(Apremilast)；(S)-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮；阿普司特
• 英文名称: Apremilast
• 英文别名: N-[2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4-yl]acetamide；(+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione；(S)-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione}；(S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide；N-[2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxylphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4-yl]acetamide；N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide；(S)-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide；(+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione；otezla；(S)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione；(+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindolin-1,3-dione；(S)-(+)-apremilast；N-[2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]acetamide
• CAS: 608141-41-9
• 化学式: C₂₂H₂₄N₂O₇S
• 分子量: 460.508
• InChiKey: IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N

物化性质

• 熔点：
  152-156°C
• 沸点：
  741.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.381
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微）、DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）
• 蒸汽压力：
  3.63X10-19 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa1 = 12.58 (amide) (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

阿普米司他是通过多种途径被大量代谢的，这些途径包括氧化、水解以及与葡萄糖醛酸的结合。从其代谢过程中产生了大约23种代谢物。[A3737] CYP3A4主要介导了这种药物的氧化代谢，CYP1A2和CYP2A6酶也有所贡献。[L7498] 阿普米司他的主要代谢物M12是一种无活性的葡萄糖醛酸结合形式，是药物的O-去甲基化形式。[L7498] 其他一些主要代谢物，如M14和M16，在抑制PDE4和炎症介质的活性方面显著低于其母药阿普米司他。口服剂量后，血浆中发现了未改变的阿普米司他（45%）和无活性的代谢物O-去甲基阿普米司他葡萄糖醛酸苷（39%）。[A181235] 次要代谢物M7和M17是活性的，但只占阿普米司他浓度的约2%或更少，可能对阿普米司他的作用贡献不大。[A181235]

Apremilast is heavily metabolized by various pathways, which include oxidation, hydrolysis, in addition to conjugation. About 23 metabolites are produced from its metabolism.[A3737] The CYP3A4 primarily mediates the oxidative metabolism of this drug, with smaller contributions from CYP1A2 and CYP2A6 enzymes.[L7498] The main metabolite of apremilast, M12, is an inactive glucuronide conjugate form of the O-demethylated drug.[L7498] Some other major metabolites, M14 and M16, are significantly less active in the inhibition of PDE4 and inflammatory mediators than their parent drug, apremilast. After an oral dose, unchanged apremilast (45%) and the inactive metabolite, O-desmethyl apremilast glucuronide (39%) are found in the plasma. [A181235] Minor metabolites M7 and M17 are active, but are only present in about 2% or less of apremilast concentrations, and likely not significant contributors to the actions of apremilast.[A181235]

来源:DrugBank

代谢

阿普米拉斯特的血浆清除率在健康受试者中约为10升/小时，终末消除半衰期大约为6-9小时。在口服放射性标记的阿普米拉斯特后，大约58%和39%的放射性物质分别通过尿液和粪便排出，其中大约3%和7%的放射性剂量分别以阿普米拉斯特的形式通过尿液和粪便排出。

The plasma clearance of apremilast is about 10 L/hr in healthy subjects, with a terminal elimination half-life of approximately 6-9 hours. Following oral administration of radio-labeled apremilast, about 58% and 39% of the radioactivity is recovered in urine and feces, respectively, with about 3% and 7% of the radioactive dose recovered as apremilast in urine and feces, respectively.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在人体内口服给药后，阿普米拉斯特是主要循环成分（45%），其次是无效代谢物M12（39%），它是阿普米拉斯特O-去甲基化产物的葡萄糖醛酸苷。在人体内，阿普米拉斯特被广泛代谢，血浆、尿液和粪便中已鉴定出多达23种代谢物。阿普米拉斯特通过细胞色素（CYP）氧化代谢伴随随后的葡萄糖醛酸化以及非CYP介导的水解进行代谢。在体外，阿普米拉斯特的CYP代谢主要是由CYP3A4介导，CYP1A2和CYP2A6也有少量贡献。

Following oral administration in humans, apremilast is a major circulating component (45%) followed by inactive metabolite M12 (39%), a glucuronide conjugate of O-demethylated apremilast. It is extensively metabolized in humans with up to 23 metabolites identified in plasma, urine and feces. Apremilast is metabolized by both cytochrome (CYP) oxidative metabolism with subsequent glucuronidation and non-CYP mediated hydrolysis. In vitro, CYP metabolism of apremilast is primarily mediated by CYP3A4, with minor contributions from CYP1A2 and CYP2A6.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在口服研究中，血浆中总放射性（例如，母化合物加上任何代谢物）和母化合物的浓度在雌性中高于雄性。在雄性中，总放射性AUC值是母化合物AUC值的25到96倍，而在雌性中，这一差异仅为2到3倍，这表明在雄性大鼠中的代谢比雌性大鼠更广泛。在同样的研究中，经过六天的日剂量后，Cmax和AUC值在雌性中显示出积累，但在雄性中则没有。

In /an/ oral study, concentrations of both total radioactivity (e.g., parent compound plus any metabolites) and of parent compound in plasma were greater in females than in males. In males, the total radioactivity AUC values were 25 to 96 times greater than those for parent compound, whereas in females the difference was only 2- to 3-fold, suggesting that metabolism was more extensive in male than in female rats. In the same study following six daily doses, accumulation was indicated by Cmax and AUC values in females, but not in males.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在胆管插管的雄性小鼠研究中，单次口服给予10 mg/kg的(14)C-阿普瑞玛司他后，放射性剂量的54%和16%通过胆汁和尿液途径排出，这表明至少70%的放射性剂量在小鼠中被吸收，表明阿普瑞玛司他经历了中等的首过代谢。小鼠的毒代动力学评估表明，在100 mg/kg/天以上的剂量下，暴露量呈剂量比例增加和小于剂量比例增加。这些研究没有表明小鼠中存在性别差异或阿普瑞玛司他转变为其R对映异构体。

In a bile-duct cannulated male mouse study following a single 10 mg/kg oral dose of (14)C-apremilast, 54% and 16% of the radioactive dose was excreted via the biliary and urinary routes, suggesting that at least 70% of the radioactive dose was absorbed in mice, indicating apremilast is subject to moderate first pass metabolism. Toxicokinetic evaluation in mice suggests exposure increases dose-proportionally and less than dose-proportionally at doses over 100 mg/kg/day. The studies do not indicate sex-related differences or inversion of apremilast to its R enantiomer in mice.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

在多项大规模的随机对照试验中，针对银屑病和银屑病性关节炎的阿普米司特治疗，接受阿普米司特治疗的患者血清酶水平升高的情况并不比接受安慰剂治疗的患者更常见。在这些研究中，血清ALT值升高超过150 U/L（3至4倍正常上限）的情况在阿普米司特治疗组中占0.4%，而在安慰剂治疗组中占0.2%，没有患者出现伴有黄疸的临床明显肝损伤。自批准使用以来，没有公开发表的报告将肝毒性归因于阿普米司特，但其临床使用有限。由于阿普米司特具有免疫抑制作用，它可能引起病毒感染的再激活，包括乙型肝炎，但此类病例尚未有报告。

In multiple, large scale randomized controlled trials of apremilast in psoriasis and psoriatic arthritis, serum enzyme elevations were no more frequent among recipients of apremilast than placebo treatment. In these studies, serum ALT values rose above 150 U/L (3 to 4 times ULN) in 0.4% of apremilast- compared to 0.2% of placebo-recipients, and no patient developed clinically apparent liver injury with jaundice. Since approval there have been no published reports of hepatotoxicity attributed to apremilast, but it has had limited clinical use. Because apremilast is immunosuppressive, it may cause reactivation of viral infections including hepatitis B, but such cases have not been reported.

来源:LiverTox

毒理性

• 相互作用

Otezla尚未经过评估，也不建议与治疗银屑病的生物疗法（如TNF拮抗剂和抗IL-12/23 p40抗体）联合使用。不建议Otezla与这些生物疗法联合使用。

Otezla has not been evaluated and is not indicated to be used in combination with biological therapeutics for psoriasis such as TNF antagonists and anti-IL-12/23 p40 antibodies. Otezla is not recommended in combination with these biological therapeutics.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

Otezla尚未经过评估，也不建议与强效免疫抑制剂（例如：环孢素、他克莫司）联合使用。不建议Otezla与强效免疫抑制剂联合使用。

Otezla has not been evaluated and is not indicated in combination with potent immunosuppressive drugs (e.g. cyclosporine, tacrolimus). Otezla is not recommended in combination with potent immunosuppressive drugs.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

当与CYP3A4诱导剂利福平联合使用时，阿普米拉斯特（Apremilast）的暴露量（AUC）和最大浓度（Cmax）分别降低72%和43%，可能会导致阿普米拉斯特的临床疗效降低。因此，不推荐将利福平或其他CYP3A4诱导剂（例如，苯巴比妥、卡马西平、苯妥英）与Otezla联合使用。

Apremilast exposure (AUC) and maximal concentrations (Cmax) were decreased by 72% and 43% when co-administered with CYP3A4 inducer rifampin, and may result in reduced clinical efficacy of apremilast. Hence coadministration of rifampin or other CYP3A4 inducers (e.g. phenobarbital, carbamazepine, phenytoin) along with Otezla is not recommended.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

St John's Wort 是一种 CYP3A4 诱导剂，与 Otezla 联合使用可能导致疗效丧失或临床反应降低，因此不推荐使用。

St John's Wort is a CYP3A4 inducer, and co-administration with Otezla may result in loss of efficacy or reduced clinical response, and is not recommended.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

阿普米拉斯特口服剂量吸收良好，绝对生物利用度约为73%。达到最高血药浓度的时间（Tmax）大约为2.5小时[L7501]，在一项药代动力学研究中报告的最高血药浓度（Cmax）大约为584纳克/毫升[A181229]。食物摄入似乎不影响阿普米拉斯特的吸收[L7501]。

An oral dose of apremilast is well-absorbed and the absolute bioavailability is approximately 73%. Tmax is approximately 2.5 hours[L7501] and Cmax has been reported to be approximately 584 ng/mL in one pharmacokinetic study.[A181229] Food intake does not appear to affect apremilast absorption.[L7501]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

只有3%和7%的阿普米拉斯特剂量分别在尿液和粪便中检测为未改变的药物，这表明广泛的代谢和高吸收。

Only 3% and 7% of an apremilast dose are detected in the urine and feces as unchanged drug, respectively, indicating extensive metabolism and high absorption.[L7498]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

平均表观分布容积（Vd）约为87升，这表明阿普雷米拉斯特在血管外室中分布。[L7498]

The average apparent volume of distribution (Vd) is about 87 L, suggesting that apremilast is distributed in the extravascular compartment.[L7498]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在健康患者中，阿普米司特的血浆清除率约为10升/小时。

In healthy patients, the plasma clearance of apremilast is about 10 L/hour.[L7498]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

阿普瑞米拉司特的人血浆蛋白结合率大约为68%。平均表观分布容积（Vd）为87升。

Human plasma protein binding of apremilast is approximately 68%. Mean apparent volume of distribution (Vd) is 87 L.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H317
• 储存条件：
  适用于室温且干燥的环境

制备方法与用途

阿普斯特（Apremilast）是一种口服生物有效的磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂和TNF-α抑制剂。它的主要特点及其在医学上的应用包括：

制备方法

阿普斯特是通过一系列复杂化学步骤合成的，具体细节涉及多步反应过程。该药物的专利保护涉及其合成路线、衍生物以及不同给药形式。

药理作用机理

1. PDE4抑制：阿普斯特能有效抑制PDE4酶活性，减少炎症介质（如IL-8和TNF-α）的生成。
2. 抗炎效果：通过抑制多种细胞类型的TNF-α、IL-12 和 IL-23 的产生以及抑制中性粒细胞的功能，阿普斯特具有广泛的抗炎作用。

安全性和应用

• 适用症：主要用于治疗有活动性的银屑病关节炎患者。
• 不良反应：
  • 常见轻度至中度的胃肠道症状（如恶心、腹泻）和上呼吸道感染。
  • 可能引起体重减轻和其他少见但较为严重的副作用，例如肝功能异常。

药动学与药物相互作用

1. 药代动力学：
   • 在人体中约64%被吸收。
   • 主要通过肾脏代谢。
2. 药物相互作用：
   • 不是主要的P-gp底物，但CYP3A4/5诱导剂如利福平可能影响其血浆浓度。

体内研究

• 在LPS诱导的TNF-α抑制大鼠模型中显示出良好的抗炎效果。
• 针对银屑病关节炎患者的研究表明，阿普斯特能有效缓解症状并改善生活质量。

综上所述，阿普斯特是一种有效的治疗银屑病关节炎的新药，通过多种机制发挥其临床价值，并展现出良好安全性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿普斯特 在 aluminum (III) chloride 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 阿普斯特杂质26
  参考文献：
  名称：

  PHENETHYLSULFONE ISOINDOLINE DERIVATIVES AND THEIR USE

  摘要：

  提供了苯乙基异吲哚啉化合物，以及其药用可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。还公开了这些化合物的使用方法和药物组合物。

  公开号：

  US20120178708A1
• 作为产物：
  描述：

  N-[2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)(methylthio)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4-yl]acetamide 在 溶剂黄146 、 sodium tungstate (VI) dihydrate 、 双氧水 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 7.0h， 以91%的产率得到阿普斯特
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF APREMILAST AND INTERMEDIATES THEREOF
  [FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'APRÉMILAST, ET SES INTERMÉDIAIRES

  摘要：

  披露了用于制备阿普雷米拉斯特及其中间体的制备过程。

  公开号：

  WO2017059040A1

文献信息

• Asymmetric Synthesis of β-Aryl β-Imido Sulfones Using Rhodium Catalysts with Chiral Diene Ligands: Synthesis of Apremilast
  作者：Jin-Fong Syu、Balraj Gopula、Jia-Hong Jian、Wei-Sian Li、Ting-Shen Kuo、Ping-Yu Wu、Julian P. Henschke、Meng-Chi Hsieh、Ming-Kang Tsai、Hsyueh-Liang Wu

  DOI：10.1021/acs.orglett.9b01513

  日期：2019.6.21

  A chiral rhodium(I)–diene catalyst enabled the one-step synthesis of β-aryl β-imido sulfones under mild reaction conditions. By selection of the chiral diene ligand L1a or L2, each enantiomer of the chiral β-aryl β-imido sulfone target can be accessed with high stereoselectivity. Demonstration of the scope of the reaction, which includes the synthesis of an N-protected chiral β-amino β-phenyl sulfone

  手性铑（I）-二烯催化剂可在温和的反应条件下一步合成β-芳基β-亚氨基砜。通过选择手性二烯配体L1a或L2，可以以高的立体选择性接近手性β-芳基β-亚氨基砜靶的每个对映体。证明反应的范围，包括合成一个N保护的手性β-氨基β-苯基砜，并以有效合成富含杂原子的活性药物成分apremilast达到顶点。
• Cobalt-catalysed C–H methylation for late-stage drug diversification
  作者：Stig D. Friis、Magnus J. Johansson、Lutz Ackermann

  DOI：10.1038/s41557-020-0475-7

  日期：2020.6

  despite its significance, accessing such analogues via derivatization at a late stage remains a pivotal challenge. In an effort to mitigate this major limitation, we here present a strategy for the cobalt-catalysed late-stage C–H methylation of structurally complex drug molecules. Enabling broad applicability, the transformation relies on a boron-based methyl source and takes advantage of inherently present

  神奇的甲基效应在药物化学中广为人知，但尽管意义重大，但在后期通过衍生化获得此类类似物仍然是一项关键挑战。为了减轻这一主要限制，我们在此提出了一种策略，用于对结构复杂的药物分子进行钴催化的后期C–H甲基化。这种转化具有广泛的适用性，它依赖于基于硼的甲基源，并利用固有存在的官能团来引导C–H活化。确定在不同功能类别下观察到的相对反应性，并在各种反应条件下测试转化对一组常见功能基序的敏感性。无需预功能化或后脱保护，市场上出售的各种药物分子和天然产物可以以可预测的方式甲基化。随后的理化和生物学测试证实了这种看似微小的结构变化可影响重要药物特性的程度。
• LACTULOSIDE COMPOUNDS AND PREPARATION AND USE THEREOF
  申请人：Fruithy Holdings Limited

  公开号：US20200009258A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  The present disclosure relates to the field of pharmaceutical chemistry, and particularly to a compound represented by Formula (I), a preparation method and medical use thereof. In the compound represented by Formula (I), a lactulosyl group is connected to a heteroatom of genin (G) via a glycosidic bond, wherein the genin (G) is a group formed by removing one hydrogen atom from a heteroatom of an active pharmaceutical molecule, and “ ” indicates that the lactulosyl group is connected to the heteroatom of the genin (G) via an α-glycosidic bond or a β-glycosidic bond. Pharmacokinetic experiments prove that the lactuloside compound according to the present disclosure can pass through the gastrointestinal tract of a mammal without being absorbed significantly by the gastrointestinal tract and hydrolyzed significantly by endogenous enzymes of a mammal host. Therefore, the lactuloside compound can arrive at the colon site of the mammal, and release an active drug in the colon under the action of colon flora. The lactuloside compound has a function of colon-localized drug release, and can be used for preventing or treating an intestinal disease.

  本公开涉及制药化学领域，特别是一种由化学式（I）表示的化合物，其制备方法和医药用途。在化学式（I）表示的化合物中，一种乳酰基通过糖苷键连接到基因（G）的杂原子上，其中基因（G）是通过从活性药物分子的杂原子中去除一个氢原子形成的基团，“ ”表示乳酰基通过α-糖苷键或β-糖苷键连接到基因（G）的杂原子上。药代动力学实验证明，根据本公开，乳酰苷化合物可以通过哺乳动物的胃肠道而不被胃肠道显著吸收，并且不被哺乳动物寄主的内源酶显著水解。因此，乳酰苷化合物可以到达哺乳动物的结肠部位，并在结肠菌群的作用下在结肠释放活性药物。乳酰苷化合物具有结肠定位药物释放的功能，可用于预防或治疗肠道疾病。
• Methods for preparation of apremilast
  申请人：National Taiwan Normal University

  公开号：US11008288B1

  公开（公告）日：2021-05-18

  The present invention discloses a method for preparation of Apremilast. β-phthalimino vinylsulfones are reacted through the asymmetric addition reaction to form an addition product, and the drug of Apremilast can be obtained from the addition product through simple reactions. The method is a process for synthesizing Apremilast in a more efficient way.

  本发明公开了一种制备阿普利法酯的方法。通过不对称加成反应使β-邻苯二甲酰亚胺基乙烯磺酮发生反应形成加成产物，然后可以通过简单的反应从加成产物中得到阿普利法酯药物。该方法是以更高效的方式合成阿普利法酯的过程。
• HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Celgene Avilomics Research, Inc.

  公开号：US20150174128A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention provides compounds, pharmaceutically acceptable compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、药学上可接受的组合物以及使用它们的方法。