1,3-二氧-2-( 2,6-二氧哌啶-3-基) -5-硝基异二氢吲哚 | 19171-18-7

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 中文名称: 1,3-二氧-2-( 2,6-二氧哌啶-3-基) -5-硝基异二氢吲哚
• 中文别名: 1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚；4-硝基沙利度胺；泊马度胺杂质11
• 英文名称: 4-nitrothalidomide
• 英文别名: 3-nitro-N-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)phthalimide；3-nitro-N-(2,6-dioxo-3-piperidyl)phthalimide；2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-4-nitroisoindoline-1,3-dione；1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline；4-NT；2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline-1,3-dione；2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione
• CAS: 19171-18-7
• 化学式: C₁₃H₉N₃O₆
• 分子量: 303.231
• InChiKey: KVRCAGKHAZRSQX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >200°C (dec.)
• 沸点：
  603.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.651±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于乙腈（轻微、加热、超声处理）、DMSO（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2925190090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温下，应保存于惰性气体中。

制备方法与用途

简介

4-硝基沙利度胺是通过将沙利度胺芳环上的4位进行硝基取代而获得的产物，具有较多生物活性。研究其制备工艺意义重大。

用途

4-硝基沙利度胺可用作医药中间体，在医药实验研究和合成中发挥重要作用。

制备

在带磨口塞的反应瓶中加入2.0 g（1.4 mmol）4-硝基邻苯二甲酸酐与2.0 g（1.4 mmol）谷氨酰胺的混合物。加热至140℃，使反应物熔化并开始搅拌。在最初的30分钟内，使用玻璃棒将升华的邻苯二甲酸酐移回反应体系中。随后，在真空泵（压力范围：133～266 Pa）下升温至约170℃，进行4小时反应后停止。得到黄色固体。

然后加入15 mL 1, 4-二氧六环并加热搅拌直至固体全部溶解。减压蒸馏除去二氧六环，再加入30 mL丙酮，在搅拌条件下析出沉淀，过滤收集该固体，并用60 mL水洗三次，再用丙酮洗涤两次。最终干燥得到白色固体。

最后，将粗产品通过硅胶色谱柱进行分离纯化（V( CHCl₃)：V(EtOAc)=5∶1），从而获得4-硝基沙利度胺。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,3-二氧-2-( 2,6-二氧哌啶-3-基) -5-硝基异二氢吲哚 在 盐酸 、 铁粉 、 氨 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以75%的产率得到来那度胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] A CRYSTALLINE FORM OF LENALIDOMIDE AND A PROCESS FOR ITS PREPARATION
  [FR] FORME CRISTALLINE DU LÉNALIDOMIDE ET PROCÉDÉ POUR SA PRÉPARATION

  摘要：

  本发明涉及一种具有化学式（I）的新型晶型雷那替胺，化学上称为3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。本发明还涉及制备该新型晶型的方法以及其在制药制剂中的使用，用于治疗自身免疫疾病、炎症、炎症性疾病和癌症等疾病，特别是多发性骨髓瘤的治疗管理。

  公开号：

  WO2010061209A1
• 作为产物：
  描述：

  DL-谷氨酸 在 氨 、 乙酸酐 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 1,3-二氧-2-( 2,6-二氧哌啶-3-基) -5-硝基异二氢吲哚
  参考文献：
  名称：

  一种泊马度胺合成工艺的改进方法

  摘要：

  本发明涉及适用于工业化生产的一种高纯度泊马度胺的制备方法，3‑硝基邻苯二甲酸酐与谷氨酸反应得到中间体，在醋酐条件下反应得到中间体，在DMSO条件下氨化反应得到3‑硝基‑N‑（2，6‑二氧代‑3‑哌啶基）邻苯二甲酰亚胺，再经过钯碳氢化得到泊马度胺，此工艺具有收率高、操作简单、环境友好、适合大规模生产等特点，采用低毒溶剂解决了由于溶剂残留造成产品不合格的问题。

  公开号：

  CN107365295B

文献信息

• [EN] SMALL MOLECULES AGAINST CEREBLON TO ENHANCE EFFECTOR T CELL FUNCTION<br/>[FR] PETITES MOLÉCULES DIRIGÉES CONTRE LE CÉRÉBLON POUR AMÉLIORER LA FONCTION DES LYMPHOCYTES T EFFECTEURS
  申请人：H LEE MOFFITT CANCER CENTER & RES INST INC

  公开号：WO2017161119A1

  公开（公告）日：2017-09-21

  Disclosed are small molecules against cereblon to enhance effector T cell function. Methodos of making thes molecules and methods of using them to treat various disease states are also disclosed.

  披露了针对小脑蛋白以增强效应T细胞功能的小分子。还披露了制造这些分子的方法以及使用它们治疗各种疾病状态的方法。
• [EN] REGULATING CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS<br/>[FR] RÉGULATION DE RÉCEPTEURS D'ANTIGÈNES CHIMÉRIQUES
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148440A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  This invention is in the area of compositions and methods for regulating chimeric antigen receptor immune effector cell, for example T-cell (CAR-T), therapy to modulate associated adverse inflammatory responses, for example, cytokine release syndrome and tumor lysis syndrome, using targeted protein degradation.

  这项发明涉及用于调节嵌合抗原受体免疫效应细胞（例如T细胞（CAR-T））治疗以调节相关的不良炎症反应的组合物和方法，例如细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征，通过靶向蛋白质降解。
• [EN] TUNABLE ENDOGENOUS PROTEIN DEGRADATION WITH HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS<br/>[FR] DÉGRADATION MODULABLE DE PROTÉINE ENDOGÈNE AVEC DES COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148443A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  The present invention provides a means to modulate gene expression in vivo in a manner that avoids problems associated with CRISPR endogenous protein knock-out or knock-in strategies and strategies that provide for correction, or alteration, of single nucleotides. The invention includes inserting into the genome a nucleotide encoding a heterobifunctional compound targeting protein (dTAG) in-frame with the nucleotide sequence of a gene encoding an endogenously expressed protein of interest which, upon expression, produces an endogenous protein-dTAG hybrid protein. This allows for targeted protein degradation of the dTAG and the fused endogenous protein using a heterobifunctional compound.

  本发明提供了一种在体内调节基因表达的方法，避免了与CRISPR内源蛋白敲除或敲入策略以及提供单个核苷酸修正或改变的策略相关的问题。该发明包括将编码靶向蛋白（dTAG）的异双功能化合物的核苷酸插入基因组中，与编码感兴趣的内源表达蛋白的基因的核苷酸序列同框，表达后产生内源蛋白-dTAG杂交蛋白。这允许使用异双功能化合物对dTAG和融合的内源蛋白进行靶向蛋白降解。
• PIPERIDINE-2, 6-DIONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS TUMOR NECROSIS FACTOR INHIBITORS
  申请人：ZHANG Hesheng

  公开号：US20080051432A1

  公开（公告）日：2008-02-28

  This invention is directed to derivatives of piperidine-2,6-dione, or their organic or inorganic salts thereof, a methods of synthesis of these derivatives, and their application as active pharmaceutical ingredient as inhibitors of TNFα releasing in cells, the derivative of piperidine-2,6-dione being of the general formula (I): wherein n represents 1, 2, 3, 4, 5 or 6; R 1 represents from one to four of the same or different substituents selected from F, Cl, Br, C 1-4 alkyl, OH, OC 1-4 alkyl, NO 2 , NHC(O)C 1-4 alkyl, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl), N(C 1-4 alkyl) 2 ; R 2 represents OR 3 , NR 3 R 4 , N(R 3 )COR 4 , O 2 CR 5 ; R 3 and R 4 represent independently and at each occurrence H or C 1-4 alkyl; R 5 represents CHR 6 NR 7 R 8 , CHR 6 NR 9 C(O)CHR 10 NR 7 R 8 , a heterocycle W or CHR 6 NR 9 C(O)W; R 6 , R 9 , R 10 represent independently and at each occurrence H, or C 1-4 alkyl; R 7 and R 8 represent independently and at each occurrence H, C 1-4 alkyl, or R 7 and R 8 taken together represent 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene, or 1,6-hexylene; W represents four-membered, five-membered, six-membered, seven-membered, or eight-membered saturated or unsaturated heterocycle.

  这项发明涉及哌啶-2,6-二酮的衍生物，或其有机或无机盐，以及这些衍生物的合成方法，以及它们作为细胞中TNFα释放抑制剂的活性药用成分的应用，其中哌啶-2,6-二酮的衍生物为通式（I）： 其中n代表1、2、3、4、5或6；R1代表从一个到四个相同或不同的取代基，所选自F、Cl、Br、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、NO2、NHC(O)C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2；R2代表OR3、NR3R4、N(R3)COR4、O2CR5；R3和R4独立地且在每次出现时代表H或C1-4烷基；R5代表CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W；R6、R9、R10独立地且在每次出现时代表H，或C1-4烷基；R7和R8独立地且在每次出现时代表H、C1-4烷基，或R7和R8一起代表1,3-丙二烯基、1,4-丁二烯基、1,5-戊二烯基或1,6-己二烯基；W代表四元、五元、六元、七元或八元饱和或不饱和杂环。
• Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolines
  申请人：Celgene Corporation

  公开号：US06335349B1

  公开（公告）日：2002-01-01

  Substituted 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolines and 1-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)isoindolines reduce the levels of TNF&agr; in a mammal and are useful in treating oncogenic conditions, inflammation, and autoimmune diseases. Typical embodiments are 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroiso-indoline and 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline.

  1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚烷酮和1-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚烷酮可降低哺乳动物体内TNF&agr;的水平，并可用于治疗肿瘤性疾病、炎症和自身免疫疾病。典型实施例包括1-氧代-2-(2,6-二氧代-3-甲基哌啶-3-基)-4,5,6,7-四氟异吲哚烷酮和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代-3-甲基哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚烷酮。