(+)-yatakemycin | 606136-98-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (+)-yatakemycin
• 英文别名: yatakemycin；YTM；S-methyl 5-hydroxy-6-[(1R,12S)-10-(5-hydroxy-6-methoxy-1H-indole-2-carbonyl)-7-oxo-5,10-diazatetracyclo[7.4.0.01,12.02,6]trideca-2(6),3,8-triene-4-carbonyl]-4-methoxy-7,8-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carbothioate
• CAS: 606136-98-5
• 化学式: C₃₅H₂₉N₅O₈S
• 分子量: 679.71
• InChiKey: CMFSXTISUXTEGX-QXPWRNTLSA-N

物化性质

• 熔点：
  >220 °C (decomp)
• 密度：
  1.72±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  206
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-yatakemycin 在 水 作用下， 以 aq. phosphate buffer 、 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 S-methyl 5-hydroxy-6-[4-hydroxy-6-(5-hydroxy-6-methoxy-1H-indole-2-carbonyl)-8-(hydroxymethyl)-7,8-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carbonyl]-4-methoxy-7,8-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carbothioate
  参考文献：
  名称：

  GyrI-like proteins catalyze cyclopropanoid hydrolysis to confer cellular protection

  摘要：

  GyrI-like蛋白质广泛分布于原核生物和真核生物中，并被认为是小分子结合蛋白质。在这里，我们将这些蛋白质的一个亚家族鉴定为环丙烷环丙基水解酶（CCHs），可以催化强效DNA烷基化剂yatakemycin（YTM）和CC-1065的水解。共结晶和分子动力学模拟分析揭示了这些CCHs共享一个保守的芳香笼以进行水解活性。随后的细胞毒性实验证实，CCHs能够保护细胞免受YTM的伤害。因此，我们的发现表明，进化保守的GyrI-like蛋白质不仅通过结合，而且通过催化，赋予细胞对多种异物的保护作用。

  DOI：

  10.1038/s41467-017-01508-1
• 作为产物：
  描述：

  3,4-二甲氧基苯乙胺 在 palladium on activated charcoal 、 四丙基高钌酸铵 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 manganese oxide 、 sodium tetrahydroborate 、 copper(l) iodide 、 甲酸 、 五甲基苯 、 4 A molecular sieve 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 溴 、 cesium acetate 、 三氯化硼 、 三氯化铁 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 苯硫酚 、 N-甲基吗啉氧化物 、 1-羟基苯并三唑一水物 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 四甲基胍 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， -78.0~80.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 97.33h， 生成 (+)-yatakemycin
  参考文献：
  名称：

  (+)-Yatakemycin 的全合成

  摘要：

  (+)-yatakemycin 的收敛全合成以 20 步的顺序完成，总产率为 13%。该合成的特点是 (S)-表氯醇与 2,6-二溴苯基锂物种的区域选择性开环，利用 CuI 和 CsOAc 的组合进行温和的铜介导的芳基胺化，以及芳基苄基醚的苄基与 BCl3 的有效脱保护五甲苯的存在。

  DOI：

  10.1021/ja0619455

文献信息

• Asymmetric Total Synthesis of (+)- and <i>ent</i>-(−)-Yatakemycin and Duocarmycin SA:  Evaluation of Yatakemycin Key Partial Structures and Its Unnatural Enantiomer
  作者：Mark S. Tichenor、John D. Trzupek、David B. Kastrinsky、Futoshi Shiga、Inkyu Hwang、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/ja064228j

  日期：2006.12.1

  an asymmetric total synthesis of (+)-duocarmycin SA. Further extensions of the studies provided key yatakemycin partial structures and analogues for comparative assessments. This included the definition of the DNA selectivity (adenine central to a five-base-pair AT sequence, e.g., 5'-AAAAA), efficiency, relative rate, and reversibility of ent-(-)-yatakemycin and its comparison with the natural enantiomer

  对提供第一次矢车菊霉素全合成导致其结构修正和绝对立体化学分配的研究的补充，本文公开了第二代不对称全合成。由于单独的 yatakemycin 亚基与 duocarmycin SA（烷基化亚基）或 CC-1065（中央和右侧亚基）的亚基相同，因此这些研究还改进了我们早期的 CC-1065 全合成，如本文所详述，已扩展到 (+)-duocarmycin SA 的不对称全合成。研究的进一步扩展为比较评估提供了关键的 yatakemycin 部分结构和类似物。这包括 DNA 选择性（五碱基对 AT 序列的中心腺嘌呤，例如 5'-AAAAA）、效率、相对速率、ent-(-)-yatakemycin 的可逆性及其与天然对映异构体的比较（相同的选择性和效率），腺嘌呤 N3 加合物的结构表征证实了 DNA 反应的性质，以及天然产物的细胞毒活性的比较（ L1210, IC50 = 5 pM) 及其非天然对映异构体
• Total Synthesis, Structure Revision, and Absolute Configuration of (+)-Yatakemycin
  作者：Mark S. Tichenor、David B. Kastrinsky、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/ja0472735

  日期：2004.7.14

  substituted right-hand subunit as well as the initial thiomethyl ester reformulation, was confirmed by total synthesis of both (+)- and ent-(-)-1 in studies that also unambiguously established the absolute configuration of the natural product.

  yatakemycin 是 2003 年公开的一种异常有效的天然抗肿瘤剂，其报告的结构 2 的全合成及其与天然产物缺乏相关性进行了详细说明。根据 2 和 yatakemycin 之间的光谱区别，天然产物结构被重新表述为 3，现在在左侧亚基中带有硫代甲酯与硫代乙酸酯。3 的全合成提供了一种与天然产物几乎相同但仍略有不同的化合物。yatakemycin 结构的第二次重组为 1，纳入了替代取代的右手亚基以及最初的硫代甲酯重组，在研究中通过 (+)- 和 ent-(-)-1 的全合成得到证实明确地确定了天然产物的绝对构型。
• Systematic Exploration of the Structural Features of Yatakemycin Impacting DNA Alkylation and Biological Activity
  作者：Mark S. Tichenor、Karen S. MacMillan、John D. Trzupek、Thomas J. Rayl、Inkyu Hwang、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/ja072777z

  日期：2007.9.1

  of the alkylation subunit within the three subunit arrangement (sandwiched vs extended and reversed analogues) indicates that it not only has a profound impact on the rate and efficiency of DNA alkylation but also controls and establishes the DNA alkylation selectivity as well, where both enantiomers of such sandwiched agents alkylate the same adenine sites exhibiting the same DNA alkylation selectivity

  对 yatakemycin 左右亚基及其取代基的影响进行了系统检查，并对其独特的三个亚基排列（夹心与扩展和反向类似物）进行了研究。约的检查。制备的 50 个类似物表明，在矢车霉素三亚基结构中，亚基取代基相对不重要，独特的夹心排列显着提高了其 DNA 烷基化反应的速率和效率。这增强了 yatakemycin 及其类似物的细胞毒活性，克服了该系列中更传统的化合物（CC-1065，duocarmycins）通常观察到的局限性。而且，
• BIS-ALKYLATING AGENTS AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Szekely Zoltan

  公开号：US20090118349A1

  公开（公告）日：2009-05-07

  The present invention relates to (i) conjugates comprising two DNA alkylating subunits linked by a moiety fitting to the minor groove of the DNA, (ii) to their preparation and (iii) to their use in cancer therapy. The alkylating subunits are especially cytotoxic under hypoxic conditions found in cancer cells. The compounds of the present invention and compositions thereof are useful in the treatment of cancer in a mammal, both alone or in a combination with other anti-cancer agents (e.g. checkpoint abrogators) and/or radiation. They may also be used as cytotoxic units for gene-directed enzyme-prodrug therapy (GDEPT) and antibody-directed enzyme-prodrug therapy (ADEPT). The present invention provides the compounds of Formula (I), Formula (II) and Formula (III): for treating cancer in a mammal.

  本发明涉及（i）由适合于DNA小沟的基团连接的两个DNA烷基化亚基组成的共轭物，（ii）它们的制备和（iii）它们在癌症治疗中的应用。烷基化亚基在癌细胞中发现的低氧条件下特别具有细胞毒性。本发明的化合物及其组合物在哺乳动物中治疗癌症方面具有用途，可以单独使用或与其他抗癌药物（例如检查点阻断剂）和/或放射线结合使用。它们还可以用作基因定向酶-前药疗法（GDEPT）和抗体定向酶-前药疗法（ADEPT）的细胞毒性单位。本发明提供了式（I）、式（II）和式（III）的化合物，用于哺乳动物中治疗癌症。
• Cyclic N-Acyl O-Amino Phenol CBI Derivative
  申请人：BOGER Dale L.

  公开号：US20160016972A1

  公开（公告）日：2016-01-21

  A group of cyclic N-acyl O-amino phenol CBI derivatives were synthesized and shown to be pro-drugs, subject to reductive activation by cleavage of a N—O bond, effectively releasing the free drug in functional in vitro cellular assays for cytotoxic activity approaching the activity of the free drug, yet remain essentially stable to ex vivo DNA alkylation conditions. Assessment of the in vivo antitumor activity of a representative pro-drug indicates that a contemplated pro-drug approaches the potency and exceeds the efficacy of the free drug itself (CBI-indole 2 ), indicating that the inactive pro-drugs not only effectively release the free drug in vivo, but that they offer additional advantages related to a controlled or targeted release in vivo.

  一组环状N-酰基O-氨基苯酚CBI衍生物被合成并表明是前药，受还原活化的影响，通过断裂N-O键有效地释放自由药物，在体外细胞活性测定中，细胞毒性活性接近自由药物，但基本稳定于体外DNA烷基化条件。对代表性前药的体内抗肿瘤活性评估表明，考虑的前药接近于自由药物的效力，并超过了自由药物本身（CBI-indole2），表明不活性前药不仅在体内有效地释放自由药物，而且它们提供了与体内控制或靶向释放相关的额外优势。