Novel Macrocyclic Peptidomimetics Targeting the Polo-Box Domain of Polo-Like Kinase 1
作者:SeongShick Ryu、Jung-Eun Park、Young Jin Ham、Daniel C. Lim、Nicholas P. Kwiatkowski、Do-Hee Kim、Debabrata Bhunia、Nam Doo Kim、Michael B. Yaffe、Woolim Son、Namkyoung Kim、Tae-Ik Choi、Puspanjali Swain、Cheol-Hee Kim、Jin-Young Lee、Nathanael S. Gray、Kyung S. Lee、Taebo Sim
DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c01359
日期:2022.2.10
provides insight into the design of novel and potent Plk1-PBD inhibitors. Furthermore, 16h, a PEGlyated macrocyclic phosphopeptide derivative, induces Plk1 delocalization and mitotic failure in HeLa cells. Also, the number of phospho-H3-positive cells in a zebrafish embryo increases in proportion to the amount of 16a. Collectively, the novel macrocyclic peptidomimetics should serve as valuable templates
Plk1 的 polo-box 结构域 (PBD) 是癌症治疗的一个有前景的靶点。我们基于无环磷酸肽 PMQSpTPL 设计并合成了靶向 PBD 的新型磷酸化大环肽模拟物。 16e对 Plk1-PBD 的抑制活性比 PMQSpTPL 高 30 倍以上。 16a和16e对 Plk1-PBD 的选择性均优于 Plk2/3-PBD。对 Plk1-PBD 与16a复合物的共晶结构分析表明, 16a中的 3-(三氟甲基)苯甲酰基通过 π 堆积相互作用与 Arg516 相互作用。这种 π 堆积相互作用以前从未报道过,它为新型有效的 Plk1-PBD 抑制剂的设计提供了见解。此外, 16h (一种 PEG 化大环磷酸肽衍生物)可诱导 HeLa 细胞中的 Plk1 离域和有丝分裂失败。此外,斑马鱼胚胎中磷酸化H3阳性细胞的数量与16a的量成比例增加。总的来说,新型大环肽模拟物应作为设计有效的新型 Plk1-PBD