3-(3-甲基苯基)-1-[(3R)-1-[2-(2-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-氧代-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]脲 | 145084-28-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 3-(3-甲基苯基)-1-[(3R)-1-[2-(2-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-氧代-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]脲
• 英文名称: (R)-1-[2,3-dihydro-1-(2'-methylphenacyl)-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tolyl)urea
• 英文别名: YM 022；YM-022；YM022；3-(3-methylphenyl)-1-[(3R)-1-[2-(2-methylphenyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea；1-(3-methylphenyl)-3-[(3R)-1-[2-(2-methylphenyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea
• CAS: 145084-28-2
• 化学式: C₃₂H₂₈N₄O₃
• mdl: MFCD00917023
• 分子量: 516.599
• InChiKey: YCXFHPUBGMMWJQ-PMERELPUSA-N

物化性质

• 熔点：
  187-190 °C
• 沸点：
  735.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.23±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶，5mg/mL（澄清溶液）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.125
• 拓扑面积：
  90.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 危险类别码：
  R25
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1 / PGIII
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

YM022 是一种高效、选择性和口服活性胃泌素/胆囊收缩素（CCK）-B 受体 (CCK-BR) 拮抗剂。其对 CCK-B 和 CCK-A 受体的 Ki 值分别为 68 pM 和 63 nM。YM022 在体内可以抑制胃泌素诱导的胃酸分泌和组氨酸脱羧酶的活化。

靶点	Ki值
CCR1	68 pM
CCR2	63 nM

体外研究

• YM022 剂量依赖性地抑制犬胰腺 CCK-A 受体与 [³H]devazepide 结合，其 IC₅₀ 值为 136 nM。
• YM022 剂量依赖性地抑制[¹²⁵I]CCK-8 对犬克隆胃泌素/CCK-B 受体的结合，其 IC₅₀ 值为 0.73 nM。
• YM022 的选择性 [CCK-A 受体与 CCK-B 受体的 IC₅₀ 比值] 为 186。

体内研究

• YM022（静脉注射；浓度范围：0.01-1 μM/kg）剂量依赖地抑制五肽胃泌素和食糜诱导的酸分泌，其 ED₅₀ 值分别为 0.0261 和 0.0654 μmol/kg。它不会影响组胺或甲氧氯普胺诱导的酸分泌。
• YM022（皮下注射；剂量：300 μmol/kg；单次给药）在给药后 24 小时降低幽门腺细胞酶活性，并提高血清胃泌素浓度。最大酶抑制作用出现在 300 μmol/kg 剂量下，该抑制作用持续 4 周。在最后一次注射后的第 4 周内，在大鼠的注射部位仍能观察到药物残留。
• YM022 悬浮于 2% 的甲基纤维素中用于口服给药，并悬浮于 PEG300 中进行皮下注射。

动物模型	灌胃
剂量	300 μmol/kg
给药方式	皮下注射；单次剂量：300 μmol/kg
结果	抑制 ECL 细胞活性，表现为 HDC 活性显著降低和血清胃泌素水平显著升高。

---

注：表中提到的“ECL”细胞指的是幽门腺细胞。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  、 、 1,3-环戊二醇,2-甲基-,二乙酸酯,(1a,2a,3a)-(9CI) 、 N-[(3R)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-N’-[3-(甲基氨基)苯基]脲 、 3-(3-甲基苯基)-1-[(3R)-1-[2-(2-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-氧代-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]脲 、 地伐西匹 在 3S(−)—N-(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine-3-yl-1H-indole-2-carboxamide) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 三羟甲基氨基甲烷盐酸盐 为溶剂， 生成 N-[(3R)-2,3-二氢-1-甲基-2-氧-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基]-N'-(3-甲基苯基)脲 、
  参考文献：
  名称：

  Canine Cholecystokinin 1 Receptor Materials And Their Use

  摘要：

  描述了犬CCK1受体材料，例如具有与SEQ ID Nos：14、15和16相对应的氨基酸序列或其功能变体的多肽和表达它们的具有与SEQ ID Nos：11、12和13相对应的核酸序列或其补体的多核苷酸。这些材料可用作试剂，在药物筛选分析中识别具有CCK1R调节活性的化合物。

  公开号：

  US20080124741A1
• 作为产物：
  描述：

  2-溴-1-O-甲苯基-乙酮 在 Ru-carbon sodium hydroxide 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 甲基三辛基氯化铵 、 亚硝酸异戊酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲苯 为溶剂， -20.0~60.0 ℃ 、810.6 kPa 条件下， 反应 12.75h， 生成 3-(3-甲基苯基)-1-[(3R)-1-[2-(2-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-氧代-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]脲
  参考文献：
  名称：

  New 1,4-Benzodiazepin-2-one Derivatives as Gastrin/Cholecystokinin-B Antagonists.

  摘要：

  研究人员制备了一系列新型 1-芳酰基甲基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮衍生物，并对其作为胃泌素/胆囊收缩素（CCK）-B 受体拮抗剂的活性进行了评估。体外结合研究表明，一些衍生物对胃泌素/CCK-B 受体具有很强的亲和力，对外周 CCK（CCK-A）受体具有很高的选择性。此外，在大鼠体内模型中，这些化合物静脉注射后能有效抑制五肽胃泌素诱导的胃酸分泌。该系列化合物的结构-活性关系研究表明，1-[(R)-2, 3-二氢-1-（2-甲基苯乙酰基）-2-氧代-5-苯基-1H-1, 4-苯并二氮杂卓-3-基]-3-（3-甲基苯基）脲（35b，YM022）是最佳化合物，其 IC50 值分别为 0.对胃泌素、CCK-B 和 CCK-A 受体的 IC50 值分别为 0.17、0.11 和 150nM，对大鼠的 ED50 值为 9.5nmol/kg（静脉注射）。YM022 的前体是一种 (R)-3-氨基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮衍生物（(R)-25），其绝对构型是通过对其 (S)-mandelate 的 X 射线晶体学分析确定的。YM022 是一种强效的选择性胃泌素/CCK-B 受体拮抗剂，可抑制胃酸分泌，但不会引起胃泌素介导的副作用，如高胃泌素血症和胃黏膜增生。

  DOI：

  10.1248/cpb.43.2159

文献信息

• [EN] BENZODIAZEPINE DERIVATIVES AS CCK2/GASTRIN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE BENZODIAZÉPINE À TITRE D'ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE CCK2/GASTRINE
  申请人：TRIO MEDICINES LTD

  公开号：WO2016020698A1

  公开（公告）日：2016-02-11

  The invention relates to benzodiazepine derivatives of formula (A) useful as CCK2/gastrin receptor antagonists, their preparation and their use in the treatment or prevention of disorders associated with CCK2/gastrin receptors, disorders caused by or associated with hypergastrinaemia, and gastric acid-related disorders.

  这项发明涉及一种公式（A）的苯二氮卓衍生物，可用作CCK2/胃泌素受体拮抗剂，其制备以及在治疗或预防与CCK2/胃泌素受体相关的疾病、由高胃泌素血症引起或相关的疾病以及胃酸相关疾病中的使用。
• NOVEL BENZODIAZEPINE DERIVATIVE
  申请人：YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD.

  公开号：EP0591529A1

  公开（公告）日：1994-04-13

  A novel benzodiazepine derivative represented by general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition thereof, and a process for producing the same. In formula (I), R¹ represents optionally substituted aryl, five-membered monocyclic group, six-membered monocyclic group or aromatic heterocyclic group comprising five-membered and six-membered rings; and R² represents optionally substituted aryl. The compound (I) has a CCK-B receptor antagonism and an action of inhibiting pentagastrin-stimulated gastric secretion and hence is useful in treating and preventing the diseases wherein a CCK-B receptor and a gastrin receptor participate.

  一种由通式(I)代表的新型苯并二氮杂卓衍生物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其生产工艺。式（I）中，R¹代表任选取代的芳基、五元单环基团、六元单环基团或由五元环和六元环组成的芳香杂环基团；R²代表任选取代的芳基。化合物（I）具有 CCK-B 受体拮抗作用和抑制五肽胃泌素刺激胃分泌的作用，因此可用于治疗和预防有 CCK-B 受体和胃泌素受体参与的疾病。
• NOVEL CRYSTAL OF BENZODIAZEPINE DERIVATIVE
  申请人：YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD.

  公开号：EP0708094A1

  公开（公告）日：1996-04-24

  A type B crystal of (R)-1-[2,3-dihydro-1-(2'-methylphenacyl)-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tolyl)urea. It is produced by conducting recrystallization in a solvent mixture composed of 5 parts by volume of alcohol and at least 1 part by volume of water. It is so excellent in filterability and flow that it is extremely easy to filter in the mass production thereof and to handle in the production of a pharmaceutical preparation therefrom, thus being useful in the industrial production thereof.

  (R)-1-[2,3-二氢-1-(2'-甲基苯乙酰基)-2-氧代-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-3-(3-甲苯基)脲的 B 型晶体。它是在由 5 份（体积）醇和至少 1 份（体积）水组成的混合溶剂中进行重结晶而制得的。它的过滤性和流动性都非常好，因此在大规模生产时非常容易过滤，在生产药物制剂时也非常容易处理，因此在工业生产中非常有用。
• DRUG ABSORBABILITY IMPROVING AGENTS
  申请人：YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD.

  公开号：EP1543840A1

  公开（公告）日：2005-06-22

  The present invention relates to use of one or two or more selected from polyethylene glycol, polyethylene oxide, and polyoxyethylene polypropylene copolymer where the average number of repeating ethylene oxide units per one chain length contained in a molecule is 17 or greater for producing a drug adsorptivity improving agent on the gastrointestinal mucous layers. It became possible to enhance pharmacological effects by applying it to drugs having anti-H. pylori activity.

  本发明涉及从聚乙二醇、聚环氧乙烷和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物中选出的一种或两种以上（其中分子中每一链长所含重复环氧乙烷单元的平均数目为 17 或更多）用于生产胃肠道粘膜层药物吸附性改进剂。通过将其应用于具有抗幽门螺杆菌活性的药物，可以增强药理作用。
• Drug absorptivity improving agent
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：EP1815868A2

  公开（公告）日：2007-08-08

  The present invention relates to use of one or two or more selected from polyethylene glycol, polyethylene oxide, and polyoxyethylene polypropylene copolymer where the average number of repeating ethylene oxide units per one chain length contained in a molecule is 17 or greater for producing a drug adsorptivity improving agent on the gastrointestinal mucous layers. It became possible to enhance pharmacological effects by applying it to drugs having anti-H. pylori activity.

  本发明涉及从聚乙二醇、聚环氧乙烷和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物中选出的一种或两种以上（其中分子中每一链长所含重复环氧乙烷单元的平均数目为 17 或更多）用于生产胃肠道粘膜层药物吸附性改进剂。通过将其应用于具有抗幽门螺杆菌活性的药物，可以增强药理作用。