N-[(3R)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-N’-[3-(甲基氨基)苯基]脲 | 155488-25-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: N-[(3R)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-N’-[3-(甲基氨基)苯基]脲
• 中文别名: N-[(3R)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-N'-[3-(甲基氨基)苯基]脲
• 英文名称: N-((3R)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(pyridin-2-yl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylaminophenyl)urea
• 英文别名: YF476；Sograzepide；1-[(3R)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(methylamino)phenyl]urea
• CAS: 155488-25-8
• 化学式: C₂₈H₃₀N₆O₃
• 分子量: 498.585
• InChiKey: YDZYKNJZCVIKPP-VWLOTQADSA-N

物化性质

• 沸点：
  723.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥100mg/mL（200.57mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Sograzepide（Netazepide；YF 476；YM-220）是一种非常有效、高选择性和口服活性的胃泌素/CCK-B拮抗剂，其IC50值为0.1 nM，并且还抑制胃泌素/CCK-A的活性，IC50值为502 nM。Sograzepide能够取代[125I]CCK-8与大鼠脑、克隆犬和人类胃泌素/CCK-B受体的特异性结合，其Ki值分别为0.068、0.62和0.19 nM。

靶点

IC50: 0.1 nM (Gastrin/CCK-B); 501 nM (Gastrin/CCK-A)

体内研究

Sograzepide（Netazepide；YF 476；YM-220）静脉注射(0.1 μmol/kg)在麻醉大鼠中抑制了pentagastrin诱导的胃酸分泌，其ED50值为87 nmol/kg。Sograzepide (Netazepide；YF 476；YM-220) 静脉注射(10 μM/kg) 摄入后抑制了pentagastrin诱导的酸分泌，其ED50值为0.0086 μM/kg，但不影响组胺和bethanechol引起的酸分泌。在Heidenhain囊袋犬中静脉或口服Sograzepide（Netazepide；YF 476；YM-220）以剂量依赖性方式抑制pentagastrin刺激的胃酸分泌，其ED50值分别为0.018和0.020 μM/kg。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  、 、 1,3-环戊二醇,2-甲基-,二乙酸酯,(1a,2a,3a)-(9CI) 、 N-[(3R)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-N’-[3-(甲基氨基)苯基]脲 、 3-(3-甲基苯基)-1-[(3R)-1-[2-(2-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-氧代-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]脲 、 地伐西匹 在 3S(−)—N-(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine-3-yl-1H-indole-2-carboxamide) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 三羟甲基氨基甲烷盐酸盐 为溶剂， 生成 N-[(3R)-2,3-二氢-1-甲基-2-氧-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基]-N'-(3-甲基苯基)脲 、
  参考文献：
  名称：

  Canine Cholecystokinin 1 Receptor Materials And Their Use

  摘要：

  描述了犬CCK1受体材料，例如具有与SEQ ID Nos：14、15和16相对应的氨基酸序列或其功能变体的多肽和表达它们的具有与SEQ ID Nos：11、12和13相对应的核酸序列或其补体的多核苷酸。这些材料可用作试剂，在药物筛选分析中识别具有CCK1R调节活性的化合物。

  公开号：

  US20080124741A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(2-氨基苯甲酰)吡啶 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 氨 、 氢溴酸 、 sodium hydride 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 10.83h， 生成 N-[(3R)-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-N’-[3-(甲基氨基)苯基]脲
  参考文献：
  名称：

  （3R）-N-（1-（叔丁基羰基甲基）-2,3-二氢-2-氧代-5-（2-吡啶基）-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基）-N'- （3-（甲基氨基）苯基）脲（YF476）：一种有效的口服活性胃泌素/ CCK-B拮抗剂。

  摘要：

  已合成了许多与原型类似物L-365,260（更接近于最近报道的化合物YM022）有关的新的1,4-苯并二氮杂-2-酮基胃泌素/ CCK-B受体拮抗剂，并对其生物学活性进行了评估。筛选了化合物抑制[125I] CCK-8与大鼠脑中胃泌素/ CCK-B受体结合的能力以及[3H] L-364718与大鼠胰腺中CCK-A受体结合的抑制能力，并显示了是胃泌素/ CCK-B受体的有效和选择性配体。体内功能研究证明了该化合物是该受体的拮抗剂，这是由于它们在麻醉的大鼠中具有抑制五肽胃泌素诱导的胃酸分泌的能力所证明的。体内更广泛的评估包括在大鼠酸分泌模型中确定所选化合物的ED50值，以及检查这些化合物对口服和静脉内给药后Heidenhain袋狗中五肽胃泌素诱导的胃酸分泌的影响。两种化合物，即（3R）-N- [1-[（叔丁基羰基）甲基] -2,3-二氢-2-氧代-5-（2-吡啶基）-1H-1,4-苯并二氮杂-3

  DOI：

  10.1021/jm960669+

文献信息

• [EN] BENZODIAZEPINE COMPOUNDS USEFUL AS ANTAGONISTS OF CCK OR OF GASTRINE<br/>[FR] COMPOSES DE BENZODIAZEPINE UTILISES COMME ANTAGONISTES DE LA CCK OU DE LA GASTRINE
  申请人：YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD.

  公开号：WO1995006040A1

  公开（公告）日：1995-03-02

  (EN) A benzodiazepine derivative of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: (a) R4 is an alkyl, cycloalkyl or aryl group; (b) R10 is chosen from halo, OH, CH3, OCH3, NR11R12, NO2, NHCHO, CO2H and CN, and R11 and R12 are independently selected from H and alkyl (C1-C5) or together NR11R12 form a cyclic structure (II), wherein a is 1-6; and (c) R2 is an aromatic 5- or 6-membered, substituted or unsubstituted heterocycle containing at least two heteroatoms of which at least one is nitrogen. These compounds are gastrin and/or CCK-B receptor antagonists.(FR) Dérivé de benzodiazépine de la formule (I), ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Dans la formule, (a) R4 représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou aryle; (b) R10 est sélectionné parmi halo, OH, CH3, OCH3, NR11R12, NO2; NHCHO, CO2H et CN, et R11 et R12 sont sélectionnés indépendamment entre H et alcoyle (C1-C5) ou NR11R12 ensemble forment une structure cyclique (II), où a est compris entre 1 et 6; et (c) R2 représente un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 éléments, avec ou sans substitution, qui contient au moins deux hétéroatomes dont l'un au moins est un atome d'azote. Ces composés sont des antagonistes des récepteurs de la gastrine et/ou de la CCK-B.

  一种公式（I）的苯二氮平衍生物，或其药学上可接受的盐，其中：（a）R4是烷基，环烷基或芳基；（b）R10选择自卤，OH，CH3，OCH3，NR11R12，NO2，NHCHO，CO2H和CN，其中R11和R12独立地选择自H和烷基（C1-C5），或者一起NR11R12形成一个环状结构（II），其中a为1-6；（c）R2是含有至少两个杂原子的芳香5-或6-成员替代或未替代杂环，其中至少一个是氮原子。这些化合物是胃泌素和/或CCK-B受体拮抗剂。
• Benzotriazepine derivatives and their use as gastrin and cholecystokinin receptor ligands
  申请人：Buck Maria Ildiko

  公开号：US20070185093A1

  公开（公告）日：2007-08-09

  This invention relates to a compound of formula (I). The compound is useful for the treatment of gastrin related disorders.

  这项发明涉及公式（I）的化合物。该化合物对于治疗胃泌素相关疾病是有用的。
• ANTITUMOR AGENTS
  申请人：YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1391203A1

  公开（公告）日：2004-02-25

  Since it has been confirmed that the antitumor agents of the invention containing as the active agent (3R)-N-(1-(1-tert-butylcarbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-(methylamino)phenyl)urea favorably inhibit the proliferation of cancer in various cancer-bearing mice and have a low toxicity, they are particularly useful in treating pancreatic cancer, intestinal cancer and gastric cancer. In case of using the medicaments of the invention particularly in polypharmaceutical chemotherapy, administration dose of an antitumor agent having strong side effects can be lowered, so that realization of a polypharmaceutical chemotherapy achieving a favorable antitumor effect and reduced side effects can be expected.

  由于已证实本发明的抗肿瘤剂含有作为活性剂的(3R)-N-(1-(1-叔丁基羰基甲基)-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1、4-苯并二氮杂卓-3-基)-N'-(3-(甲基氨基)苯基)脲能有效抑制各种癌症小鼠的癌细胞增殖，且毒性低，特别适用于治疗胰腺癌、肠癌和胃癌。特别是在多药化疗中使用本发明的药物时，可以降低副作用大的抗肿瘤药物的用药剂量，从而有望实现抗肿瘤效果好、副作用小的多药化疗。
• Benzodiazepine derivatives as CCK2/gastrin receptor antagonists
  申请人：Trio Medicines Ltd

  公开号：US10308627B2

  公开（公告）日：2019-06-04

  The invention relates to benzodiazepine derivatives of formula (A) useful as CCK2/gastrin receptor antagonists, their preparation and their use in the treatment or prevention of disorders associated with CCK2/gastrin receptors, disorders caused by or associated with hypergastrinaemia, and gastric acid-related disorders.

  本发明涉及作为CCK2/胃泌素受体拮抗剂的式(A)苯并二氮杂卓衍生物、其制备方法及其在治疗或预防与CCK2/胃泌素受体相关的疾病、由高胃酸血症引起或与之相关的疾病以及胃酸相关疾病中的用途。
• Synthesis of benzodiazepine derivatives
  申请人：Trio Medicines Limited

  公开号：US10570102B2

  公开（公告）日：2020-02-25

  The invention relates to processes for the synthesis of benzodiazepine derivatives of Formula I: (I)

  本发明涉及合成式 I 苯并二氮杂卓衍生物的工艺： (I)